全球新冠疫苗竞赛紧迫进行 中国猴子却紧缺了(组图)

美国加利福尼亚国家灵长类动物研究中心每周都会接到很多电话和邮件，内容大同小异，目的只有一个：要猴子。一万公里之外的北京，做实验猴出口贸易的张立的电子邮箱、短信信箱里，也塞满了来自美国焦急的询问，内容大同小异，目的只有一个：要猴子。



实验猴子 (DW 图)

据世界卫生组织统计，全球至少有169种新冠疫苗的研发正在进行，身处不同时区的科研人员们一刻都不敢松懈，争分夺秒寻找抵御新冠病毒的方法。

美国生物技术公司Capricor Therapeutics疫苗研发团队也参与了这场竞赛，前期研究取得阶段性成功，实验结果让人充满希望，但一个难以突破的瓶颈却将他们拦在半路。

他们缺少一种关键的实验资源：猴子。

短缺

今年一月中旬，一批实验猴被装进飞机的有氧货运仓，从广州白云机场出发，开始了它们飞往美国纽约的国际旅行。

这些猴子个头不高，不到半米，比身子还长的尾巴摇来摇去。它们并不知道这趟长途旅行的目的地。来到机场前，它们生活在广东省的一家实验猴养殖厂。

在猴舍中，它们也会和野外的猴子一样，打闹、嬉戏，甚至形成复杂的“社会关系”，不同的是，它们常常从驯养师手里接过零食，兽医也会不时来为它们检查身体。

在过去十多年里，北京一家国际贸易有限公司的总经理张立和广东、广西、海南等地四五家实验猴养殖企业形成稳定合作，把国内养殖的猴子卖到国外市场，其中百分之九十的订单来自美国。

通常，新药物进行临床人体实验前，一般需要首先通过动物实验，以证明其安全性和有效性。恒河猴等灵长类动物与人类基因相似程度很高，它们的身体提供了一个高度模拟人体环境的天然实验场。

根据美国农业部统计，2017年，美国共使用了74498只非人灵长类实验动物。包括恒河猴、食蟹猴在内的猕猴是最常用的品种，很大一部分来自中国。



食蟹猴，一种会捕食鱼类的珍稀种类（网络 图）

张立向本刊记者介绍，国内实验猴养殖行业内部估计，2019年，中国向美国出口大概两万六千只猴子。除了中国，毛里求斯、柬埔寨等国家也是比较重要的实验猴出口国。过去几年间，美国研究机构中的实验猴总存量基本稳定，但被用于实验的猴子数量达到高峰，与2015年相比，2018年使用量上升了22%。在美国所有实验用动物中，实验猴用量仅占0.5%，但这个比例在过去几年也呈上升趋势。

新冠疫情发生前，实验猴供应就已经趋于紧张。据《大西洋月刊》报道，疫情之前，就已有科研项目因实验猴短缺而被迫暂停六个月。

2018年底，美国国立卫生研究院发布的一份灵长类实验动物分析报告指出，可以预见到，实验用猕猴的需求会继续增加，但7所国家灵长类动物研究中心是否能在短期内满足这些需求增量，“存在很大的不确定性”。

在这种情况下，疫情来了。新冠药物和疫苗的研发，使得原本就紧缺的情况，变得更严重了。

美国生物技术公司Capricor Therapeutics首席执行官琳达·马尔班接受《大西洋月刊》采访时说，他们的新冠疫苗研发团队，原本希望在加利福尼亚国家灵长类动物研究中心进行猴子实验，该机构是受美国国立卫生研究院资助的七个灵长动物中心之一，但大量新冠相关研究增加，对灵长类实验动物的需求达到前所未有的水平。

“每周，都会有很多公司给我们打电话、发邮件，希望能在我们的猴子身上检验新冠治疗方案，”该中心的一位流行疾病学家说，他们不得不将很多科研团队拒之门外，Capricor Therapeutics公司就是其中之一。

因此，张立的美国客户比往年更期待中国猴子。

严管恒河猴和食蟹猴天性喜欢温暖湿润的气候，怕冷，因此，冬季一直都是实验猴出口贸易的淡季。

1月中旬，将春节前最后一批猴子送上飞机后，像往年一样，张立准备休息一段时间，节后再开始。因为和客户存在时差等问题，做出口贸易常常需要连轴转，他曾将这份工作形容成“白+黑，5+2”。

如果没有疫情，他今年本来将把几千只猴子送出国，其中大多数会进入美国的实验室。美国是世界上最大的实验猴使用国，据美国《科学》杂志统计，美国实验室中百分之六十的猴子来自中国。

没想到，疫情忽然来了，今年生意的暂停要比以往任何时候都长。

一月，新冠疫情爆发，野生动物交易问题成了全国关注的焦点。1月26日，市场监管总局、农业农村部、国家林草局三部委联合发布《关于禁止野生动物交易的公告》，要求“各地饲养野生动物场所实施隔离，严禁野生动物对外扩散和转运贩卖”。

虽然并非来自野外，但包括食蟹猴在内的灵长类实验动物仍属于国家二级保护动物，因此也在这个禁令约束范围之内。实验猴贸易，尤其是出口贸易暂时变成了不可能。



2020年5月23日，泰国国家灵长类动物研究中心的食蟹猴接受检查，该中心的科学家已开始在猴子身上测试新冠疫苗

（ 东方IC 图）

王彬是广西一家实验猴养殖企业的经理，在占地约50亩的养殖厂里，有38栋共400间左右猴舍，每年这里卖出的几百只猴子里，有百分之八十都出口到了海外市场，实验动物出口暂停后，他们的生意也在一段时间内被迫暂停。

除了经营出口贸易，张立还管理着一家实验狨猴养殖企业，一般有三四百只狨猴存栏，主要供给国内科研机构。疫情爆发之后，狨猴贸易暂时中断，严格的交通管制之下，狨猴饲料运输都成了问题。

所幸，疫情刚刚爆发时，他们就及时储存了一个月的饲料，再加上当地政府为饲料这样的生产资料运输开放了绿色通道，才顺利度过疫情初期最困难的阶段。

事实上，为了保证研究的准确性，科研用实验动物有着严格的检测、筛选标准，与来自野外的动物不同，实验动物在相对封闭的环境里出生长大，各种指标都在人为监测、控制之下，因此传播病毒、疾病的风险也很小。

不久之后，相关部门发函，支持国内实验猴养殖企业为科研机构提供实验动物资源，以进行新冠研究攻关。经过协调，张立管理的猴厂里的几百只猴子被卖到了几家国内企业，据张立介绍，其中至少两家机构都参与了新冠药物研发。

在行业协会协调下，王彬的公司也顺利将一些无法出口的猴子销售到国内。“我们这一家猴场主要是出口国外，其它一些猴场针对国内市场，”王彬说，但国内因为对新冠病毒的研究，对猴子的需求也在增加，“当一些猴场供应能力跟不上国内机构需求时，就会从其他企业那里购买一些猴子。”

涨价

即便猴场的猴子很多都转向国内，今年国内实验猴供应仍十分紧张。

张立解释道，如果已经与国外机构签订订购合同，尽管暂时无法出口，实验猴养殖企业也不能轻易将这部分猴子转卖他人。

另一方面，负责对接、评估药物临床前动物实验的某药企员工李晓钰告诉本刊记者，从去年12月开始，整个药物研发行业对实验猴的需求就已经居高不下，疫情以来，很多医药企业纷纷启动新冠疫苗研究，进一步促成了“一猴难求”的局面。



中科院广州生物医药与健康研究院专家分析参加攻毒试验的实验猴结果（新华社 图）据李晓钰介绍，中国在2017年加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），推动国内药物研发流程与国际标准接轨，今年5月，ICH指导原则在国内“全面落地”，药物临床前动物实验标准也更高，药企对实验猴的需求自然增长，价格也水涨船高。

“12月份的时候，一只食蟹猴大概两万五到两万七左右，现在高达四万到四万五。”李晓钰说。

今年，她负责一款新药研发项目，药物初步研发完成之后、获批上市之前，她会与有非人灵长类动物实验能力的机构进行合作，进行动物实验，检验药物有效性、安全性和代谢速率等指标。她很庆幸自己在价格上涨之前预定好了五六十只食蟹猴，由于实验猴购置成本大幅上升，她所在的药企可能会暂时搁置一些其他项目的动物实验环节。

“今年的价格不正常，和去年比差不多涨了一倍。”张立说。从养殖厂、销售商到科研机构，实验猴行业链条的每一个部分，几乎每一个人都意识到，这是不同寻常的一年。疫情之后，整个实验猴养殖行业可能都会调整自己的市场定位，或许会更向国内倾斜，而伴随着国内外市场需求的增长，“实验猴供应紧张的局面可能还会持续一段时间”。

钥匙与锁

几乎每一款药物的研发都离不开动物实验，新冠疫苗的研发更是如此，这个过程并不简单。

人体被病毒感染的过程，被南开大学生命科学学院副教授高山形象地比喻成“一把钥匙开一把锁”。新冠病毒感染人体细胞的关键，在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2蛋白的结合，ACE2蛋白是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在——新冠病毒的S蛋白就好像一把钥匙，正好能打开人体ACE2蛋白这把锁，给新冠病毒打开大门，让它们在人体内大行其道。

ACE2蛋白并非人体细胞独有。研究发现，包括小鼠、蝙蝠、猴子在内的很多种动物都拥有自己的ACE2蛋白，但与人类不是同一个“版本”。小鼠繁殖快，价格低廉，易于操作，是科研前期动物实验的理想模型，但小鼠与人类ACE2蛋白差别较大，远不能有效地模拟人感染新冠病毒的状态。

因此，科研人员需要对小鼠进行“改造”，使它能更好地模拟人体感染情况。



美国康涅狄克州，一位研究人员正在进行新冠疫苗研发工作图源：JESSICA HILL/ASSOCIATED PRESS刘远在一所参与新冠病毒研究的机构从事科研，目前主要的工作是研发、制作新冠小鼠模型。他向本刊记者介绍，目前主要有两种建立新冠小鼠模型的方法，一是对小鼠受精卵基因进行编辑，使其携带人类ACE2蛋白；或是利用外源载体，将人类ACE2蛋白编码基因转导到小鼠体内，使小鼠能模拟人感染新冠病毒后的反应。

小鼠模型能为疫苗研发、检测提供更具参考价值的样本，但仍不能代替与人类基因高度同源、ACE2受体也与人类高度相似的灵长类动物。

新冠实验

据高山介绍，通过小鼠实验，初步验证了疫苗的有效性、安全性，并大致计算出有效剂量之后，就可以给灵长类注射疫苗进行实验。根据实验猴的体重，科研人员会相应地计算出适合实验猴的剂量，设置不同浓度剂量对照组，每个对照组应该至少有十只猴子，再加上一个不进行注射的对照组。

在一定周期内，科研人员会持续监测这些猴子的一系列生理指标，尤其是能在很大程度上代表疫苗有效性的中和抗体浓度。

经过这一阶段，如果各项指标支持该疫苗的有效性和安全性，研究人员就会对这批猴子进行攻毒实验，即人为地让新冠病毒进入它们体内，以此验证，当灵长类动物真的接触到新冠病毒时，疫苗产生的抗体能否保护其免受感染。最后，参与实验的猴子会被安乐死并进行解剖，以检查疫苗对猴子各个器官的影响。

“这一系列疫苗的猴子实验，一般至少需要两至三个月完成，”高山说。

除了疫苗研发，猴子实验还为科学家理解新冠病毒的性质、致病原理和传播机制等问题提供了重要参考。例如，在不同年龄实验猴身上进行的对照研究显示，老猴体内病毒复制比幼猴更活跃，也进一步证明了新冠病毒对高龄人群的危害性更大。

研究还发现，当患新冠并痊愈的恒河猴再次接触病毒时，它们不会二次感染，说明新冠治愈患者复阳并不是再次被感染那么简单，而应该有更复杂的原因。

虽然和人类的基因背景和生物学特征高度相似，但实验猴不能解决新冠研究中的所有问题。病毒感染机体的机制、受体可能相似，但在每一种不同物种体内，病毒和宿主细胞之间的搏斗都是独特的，“参与这个过程的每一个分子可能都是不同的。”高山说。

要研究新冠病毒的一些复杂特性，也相应地需要更复杂的实验动物模型。例如，如果要研究高血压、糖尿病等已有疾病对感染新冠之后病死率的影响，就需要有相应病理特征的动物模型，但是建立类似的模型是一个耗时耗力的过程。这意味着，新冠研究中，可能需要用到不同种类的实验动物，来相应地探索这个疾病的不同层面。

反对者

过去一个多世纪，实验猴在人类攻克各类疾病时一直扮演重要角色。脊髓灰质炎（小儿麻痹症）疫苗、艾滋病治疗药物、器官移植排斥反应研究、寨卡病毒、埃博拉病毒等传染疾病研究，还有阿兹海默等神经系统疾病……依赖于灵长类动物实验的医疗突破数不胜数，无数人的生命因此得以挽救，但与此同时，动物实验，尤其是灵长类动物实验，长期以来都面对很多来自外界的压力。

对需要灵长类动物的研究者来说，新冠疫情还不只是他们面临的唯一问题。

在美国、欧洲等实验猴的主要进口国，非人灵长类动物实验一直是动物保护组织重点关注的议题，也长期受到公众质疑和愈加严格的法律限制。

据《科学》杂志报道，德国马克斯-普朗克研究所的神经科学家Nikos Logothetis，曾在实验中将电极针置入猕猴脑部，以研究感知和物体识别的神经机制。当时，一位动物权利活动家在他的实验室卧底工作，并拍下实验猴瘸着腿走路、呕吐、头上沾有血迹的视频。



德国马克斯·普朗克研究所的神经科学家Nikos Logothetis曾遭到动物保护组织的批评图源：MARIJAN MURAT/PICTURE-ALLIANCE/DPA/AP IMAGES

在全国性电视节目上播放之后，这个视频引起巨大争议。Logothetis和他的同事否认曾不当对待实验动物，认为这些视频是摆拍的，具有误导性，随后警方展开的调查也不能证明该机构有不当对待动物的行为，但Logothetis仍然成为动物权利活动家攻击的对象。迫于压力，他在2015年宣布将终止灵长类动物实验。

这一决定引发了科研界的强烈反响。

《自然》杂志子刊《神经科学》发文呼吁，“动物权利极端分子正在通过骚扰科学家来威胁非人灵长类动物研究，我们不能容忍这些策略，我们必须发动个人、机构和政府，以支持保护科学家。”

动物保护运动的效果也传导到猴子的出口市场。

2003年，张立就开始从事实验猴出口贸易，王彬的公司从1996年起就开始养殖实验猴。进入实验猴养殖、贸易这个行业以来，他们都不是第一次遇到今年这样难以预料的波动。

一位熟悉国内实验猴养殖产业的业内人士告诉本刊记者，早在上个世纪八十年代，中国实验猴养殖产业就已经发展起来，当时，国家在云南、广东和广西等地建立了灵长动物生产基地，进入到九十年代，其中一些机构转制成为私营企业，汇入兴起的实验猴养殖生意中。

这些私营企业也逐渐开始推进出口贸易，养殖标准、动物福利等方面与国际标准对接。疫情之前，王彬的公司每年至少会两次接受国外客户的检查。

即便如此，依然会遭遇阻力。当实验猴到达美国、欧洲的目的地时，可能会在机场遭遇动物权利保护组织的抗议，使得实验猴的顺利运输和交接变得十分困难。张立说，“原本几大航空公司都能提供实验猴运输的服务，但现在只有一些比较小的航空公司还愿意承接这种业务。”

据《科学》杂志报道，目前，几乎所有主要的航空公司都有相关政策，禁止非人灵长类动物，甚至任何科研用实验动物的运输。

王彬公司的出口业务也曾因此受到很大冲击。受激烈的动物保护运动影响，公司暂停了对欧洲一个国家的出口业务。张立和王彬都对本刊记者表示，之前，欧洲一些国家和日本都是比较重要的实验猴进口国，但受动物保护运动和越来越严格的实验动物法规影响，近年来自欧洲和日本的订单越来越少。

选择题

作为对动物保护运动和公众的回应，一些机构开始更透明地公开实验中使用动物的情况。例如，牛津大学发布了其实验动物饲养和研究设施的360°全景照片，剑桥大学开放了啮齿类动物研究实验室内部的线上参观，一些研究机构还打开大门，欢迎公众参观。

但获得公众的理解和信任并不是一件容易的事，很多科学家仍担心，过多向外界公开有关实验动物的信息，可能会给他们带来麻烦。

重重威胁之下，一些科学家和研究机构选择将他们的研究移到其他地方。

据《科学杂志》报道，今年一月，曾一度停止灵长类动物实验的德国神经科学家Logothetis宣布，将把使用灵长类动物的研究转移到在上海新建立的灵长类脑研究中心，他将与中国科学院脑科学与智能技术卓越中心科学主任、神经科学家蒲慕明共同领导该中心。

至少在现阶段，这是人类必须要做出的一道选择题。对动物来说，参与实验，无疑是痛苦的，但如果缺少这个环节，更大的痛苦可能会发生在人身上。

以疫苗研发为例，过往研究证明，在进入人体实验之前，只有7%的疫苗会证明有效。如果设计不当，疫苗可能对人体带来伤害，甚至可能因此触发抗体依赖性增强反应，即抗体不仅不能抵御病毒，反而会在人感染后引发更严重的机体病理反应。



动物保护人士上街游行，呼吁寻找其他方法替代动物实验图源：coreyleewrenn.com

因此，在疫苗进行人体临床实验之前，实验猴提供了一个天然的“实战模拟”机会，最大程度地确保了疫苗人体实验的安全性。

新华社新媒体转引西班牙《国家报》的报道，就提到英国波顿当实验室，也在研究新冠疫苗。他们也像牛津大学科学家那样，在猴子身上测试了实验性新冠疫苗，结果却令人不安：接种过疫苗的猴子尽管没有发展成肺炎，但它们的呼吸道却检测到存在新冠病毒。

此前，牛津大学实验室在新冠疫苗研究过程中，也发生过接种疫苗的恒河猴感染新冠病毒的事件。

“在这里进行试验会夺去一些动物的生命，这让我感受复杂。这也的确是一个非常复杂的问题，因为如果某些试验使用了50或100只动物，然后挽救了500万儿童的生命，那么确实有好处。”波顿当实验室的一名科学家对此解释道，新冠疫苗研究的科学家们，最大的关切点是“不惜一切代价”避免在创纪录的时间内研制出的疫苗存在任何毒副作用。“这种情况发生在曾经的呼吸道合胞病毒疫苗中，我们不希望在新冠疫苗中发生类似事情。”

全球各地的实验室里，一些科研团队顺利地争取到了实验猴资源，另一些团队则还在焦灼地寻找猴子。疫情仍在蔓延，不给人们一丝喘息的机会，人们把希望投在科学家身上，等待安全有效的疫苗尽快面世，而科学家们则在等待猴子，希望能通过它们，为人类抵御新冠病毒找到安全有效的武器。（应采访对象要求，文中张立、王彬、刘远、李晓钰为化名） 阅读原文