顶刊《柳叶刀》:这首神曲一响 5分钟能降血糖(组图)
新闻来源: 丁香园 于2023-09-20 7:39:44 提示:新闻观点不代表本网立场
一天三餐地用药，皮肤上永远有针眼，是许多糖尿病患者不得不长期忍受的痛苦。
或许也有人想过，能否听听歌就把药用了呢？
在本月的《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上，苏黎世的研究人员首次开发出了一种全新用药方法——餐后惬意地听一首歌，只消短短 5 分钟，装在水凝胶微容器里的细胞就能在腹中释放大量胰岛素。
其中，尤以世界杯名曲 We Will Rock You 效果最佳，复仇者联盟的 BGM 效果也很不错。
不用打针埋泵，只要 rock 一下…
想用音乐控制细胞，第一步至少得让细胞们能「听见」声音、做出反应。
在这一点上，该研究的「MUSIC」系统的核心，其实并不怎么令人意外——还是细胞生物学教科书上那个老生常谈的小东西：机械门控离子通道。
各种门控离子通道，是各种无机离子跨膜被动运输的通路。门控的过程，就像开关门一样，要找到契合的「密钥」，来打开离子通道的「大门」，去实现门后面的功能。
本研究中，一首神曲，成了打开大门的密钥。
特定频率的声音振动，可以激活机械敏感的离子通道，导致膜去极化、诱导囊泡释放。研究人员将人胰腺细胞与包含大肠杆菌的大电导机械敏感通道（MscL）的质粒共转染，构建了一种音乐诱导细胞控制系统，MUSIC。
技术上的要点在于：MUSICINS 细胞装置是钙渗透性机械敏感通道，将音乐驱动的机械转导与钙触发的囊泡分泌联系起来：音乐一响，钙渗透性机械敏感通道驱动的细胞钙激增，钙触发的生物药物就即时地从囊泡释放。此举可实现在葡萄糖不敏感的人胰腺 β 细胞中表达胰岛素。
再来看看具体的实验结果。
体外实验结果显示，音乐能刺激 MUSICINS 细胞胰岛素分泌。用 50Hz 音乐和安静状态分别作为阳性和阴性对照，不同的音乐的效果不一。
各种音乐的效果对比 图源：文献 1
光有体外细胞的结果还不够，植入体内后效果又如何呢？
将 MUSICINS 细胞植入糖尿病小鼠模型腹膜内，并将小鼠放在音源上，播放 50Hz、60 分贝的声音 15 分钟。结果显示，声音成功诱导了小鼠体内胰岛素水平升高，减轻餐后血糖飙升、恢复正常血糖。
趴在音响上的试验小鼠 图源：文献 1
在首先确定了激活效果最佳的音量和频率后，再通过横向对比，发现所有歌曲中，We Will Rock You 的效果位居榜首，最接近理想的胰岛素释放量，也就是最接近阳性对照的效果——5 分钟内触发释放了约 70% 的胰岛素，且在 15 分钟内完全释放。
位居其次的是动作电影《复仇者联盟》的 BGM。而同样的歌曲使用古典音乐、吉他演奏等，刺激能力大大减弱。
研究团队表示，治疗性细胞植入物暴露于特定的音乐并释放关键的生物药物作为响应，可能是基于细胞的治疗的一个有趣的选择。
优势不止声控
通过一首神曲来控释药物，真正实现这一科学狂想，其实是一个不小的突破。
世界各地的实验室里，有大量基因开关研究正在进行。让转基因细胞生产、存储所需的药物，基本没有技术障碍。让细胞成功定植体内，也已有成功案例。于是最为关键之处，就在于该如何去触发、控制药物的释放。
虽然提供这种「刺激」理论上可以有很多途径，但就目前情况来看，如果以小分子物质去触发，面临药代动力学挑战、可能引起副作用等；而光、超声波、磁场、无线电波、电和热等无痕触发物都有未解决的技术问题。
相比之下使用音乐触发，具有突破性的优势。而且从本研究的成果来看，似乎除了听指令放出药物以外，还有更多惊喜。
首先，MUSICINS 细胞效果与健康人在天然葡萄糖诱导的胰岛素反应相当，更贴合生理状态。
以未接受音乐刺激的细胞，和 40mM 氯化钾处理的细胞分别作为阴性对照和阳性对照，音乐刺激细胞释放，与人体内高血糖触发胰岛素释放，在动力学上十分相似。
细胞释放胰岛素的动力学特征 图源：文献 1
同时，MUSICINS 细胞竟然还有速度优势。与传统的基于转录的转基因控制模式相比，MUSICINS 细胞囊泡分泌速度要快得多。
基于原理上的特点，MUSICINS 细胞可以实现蛋白质治疗药物的不连续峰值递送，特别适用于代谢干预，并且与标准药物管理方案兼容。
一次完整释放之后，胰岛素需要 4 小时才能完全补充，所以 MUSICINS 细胞每天可以限定只能提供几个治疗剂量，还能保证放药的间隔时间。这无疑十分符合 2 型糖尿病患者每天三餐的典型需求。
而且，必须间隔 4 小时才能补满库存，因此即便是迷恋 We Will Rock You 单曲循环，或是漫威迷连看 8 小时复联，也不会因为持续低血糖而危及生命。
另外，该研究设计很重要的突破，是只有当特定的音乐、直接在植入细胞的皮肤上方播放、播放时间至少 15 分钟时，才会触发胰岛素释放。
也就是说，只有贴着肚皮放音乐才行，无论是用耳朵听到音乐，还是身边有带有 50Hz 低频音的卡车开过，都不会触发药物的释放。
其他慢病，或许也能用
除了用于控制胰岛素释放外，该系统还可用于控制其他治疗性蛋白质的释放，应用范围是完全可以进一步拓展的——只要制造出特定的转基因的药物释放细胞，理论上就可以用于其他需要频繁给药的疾病，或者需要持续起作用的抗体疫苗。
本研究的突破之处，在于为药物释放找到了「开关」，还让这个开关具有了可控、无创、安全、不容易误动作的优点。
研究的成功只是第一步，距离临床应用还有很长的路要走。但毋庸置疑的是，它提供了一个已经解决了基础技术问题的概念：今后确实可以通过声波等机械刺激来控制多肽、蛋白质类药物的释放。
至于何时会有疗法走进临床，或许要看药械公司的兴致如何了。
没准，要是有一位被 Rock 到的金主，就会写下一段佳话呢？
或许也有人想过，能否听听歌就把药用了呢？
在本月的《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上，苏黎世的研究人员首次开发出了一种全新用药方法——餐后惬意地听一首歌，只消短短 5 分钟，装在水凝胶微容器里的细胞就能在腹中释放大量胰岛素。
其中，尤以世界杯名曲 We Will Rock You 效果最佳，复仇者联盟的 BGM 效果也很不错。
不用打针埋泵，只要 rock 一下…
想用音乐控制细胞，第一步至少得让细胞们能「听见」声音、做出反应。
在这一点上，该研究的「MUSIC」系统的核心，其实并不怎么令人意外——还是细胞生物学教科书上那个老生常谈的小东西：机械门控离子通道。
各种门控离子通道，是各种无机离子跨膜被动运输的通路。门控的过程，就像开关门一样，要找到契合的「密钥」，来打开离子通道的「大门」，去实现门后面的功能。
本研究中，一首神曲，成了打开大门的密钥。
特定频率的声音振动，可以激活机械敏感的离子通道，导致膜去极化、诱导囊泡释放。研究人员将人胰腺细胞与包含大肠杆菌的大电导机械敏感通道（MscL）的质粒共转染，构建了一种音乐诱导细胞控制系统，MUSIC。
技术上的要点在于：MUSICINS 细胞装置是钙渗透性机械敏感通道，将音乐驱动的机械转导与钙触发的囊泡分泌联系起来：音乐一响，钙渗透性机械敏感通道驱动的细胞钙激增，钙触发的生物药物就即时地从囊泡释放。此举可实现在葡萄糖不敏感的人胰腺 β 细胞中表达胰岛素。
再来看看具体的实验结果。
体外实验结果显示，音乐能刺激 MUSICINS 细胞胰岛素分泌。用 50Hz 音乐和安静状态分别作为阳性和阴性对照，不同的音乐的效果不一。
各种音乐的效果对比 图源：文献 1
光有体外细胞的结果还不够，植入体内后效果又如何呢？
将 MUSICINS 细胞植入糖尿病小鼠模型腹膜内，并将小鼠放在音源上，播放 50Hz、60 分贝的声音 15 分钟。结果显示，声音成功诱导了小鼠体内胰岛素水平升高，减轻餐后血糖飙升、恢复正常血糖。
趴在音响上的试验小鼠 图源：文献 1
在首先确定了激活效果最佳的音量和频率后，再通过横向对比，发现所有歌曲中，We Will Rock You 的效果位居榜首，最接近理想的胰岛素释放量，也就是最接近阳性对照的效果——5 分钟内触发释放了约 70% 的胰岛素，且在 15 分钟内完全释放。
位居其次的是动作电影《复仇者联盟》的 BGM。而同样的歌曲使用古典音乐、吉他演奏等，刺激能力大大减弱。
研究团队表示，治疗性细胞植入物暴露于特定的音乐并释放关键的生物药物作为响应，可能是基于细胞的治疗的一个有趣的选择。
优势不止声控
通过一首神曲来控释药物，真正实现这一科学狂想，其实是一个不小的突破。
世界各地的实验室里，有大量基因开关研究正在进行。让转基因细胞生产、存储所需的药物，基本没有技术障碍。让细胞成功定植体内，也已有成功案例。于是最为关键之处，就在于该如何去触发、控制药物的释放。
虽然提供这种「刺激」理论上可以有很多途径，但就目前情况来看，如果以小分子物质去触发，面临药代动力学挑战、可能引起副作用等；而光、超声波、磁场、无线电波、电和热等无痕触发物都有未解决的技术问题。
相比之下使用音乐触发，具有突破性的优势。而且从本研究的成果来看，似乎除了听指令放出药物以外，还有更多惊喜。
首先，MUSICINS 细胞效果与健康人在天然葡萄糖诱导的胰岛素反应相当，更贴合生理状态。
以未接受音乐刺激的细胞，和 40mM 氯化钾处理的细胞分别作为阴性对照和阳性对照，音乐刺激细胞释放，与人体内高血糖触发胰岛素释放，在动力学上十分相似。
细胞释放胰岛素的动力学特征 图源：文献 1
同时，MUSICINS 细胞竟然还有速度优势。与传统的基于转录的转基因控制模式相比，MUSICINS 细胞囊泡分泌速度要快得多。
基于原理上的特点，MUSICINS 细胞可以实现蛋白质治疗药物的不连续峰值递送，特别适用于代谢干预，并且与标准药物管理方案兼容。
一次完整释放之后，胰岛素需要 4 小时才能完全补充，所以 MUSICINS 细胞每天可以限定只能提供几个治疗剂量，还能保证放药的间隔时间。这无疑十分符合 2 型糖尿病患者每天三餐的典型需求。
而且，必须间隔 4 小时才能补满库存，因此即便是迷恋 We Will Rock You 单曲循环，或是漫威迷连看 8 小时复联，也不会因为持续低血糖而危及生命。
另外，该研究设计很重要的突破，是只有当特定的音乐、直接在植入细胞的皮肤上方播放、播放时间至少 15 分钟时，才会触发胰岛素释放。
也就是说，只有贴着肚皮放音乐才行，无论是用耳朵听到音乐，还是身边有带有 50Hz 低频音的卡车开过，都不会触发药物的释放。
其他慢病，或许也能用
除了用于控制胰岛素释放外，该系统还可用于控制其他治疗性蛋白质的释放，应用范围是完全可以进一步拓展的——只要制造出特定的转基因的药物释放细胞，理论上就可以用于其他需要频繁给药的疾病，或者需要持续起作用的抗体疫苗。
本研究的突破之处，在于为药物释放找到了「开关」，还让这个开关具有了可控、无创、安全、不容易误动作的优点。
研究的成功只是第一步，距离临床应用还有很长的路要走。但毋庸置疑的是，它提供了一个已经解决了基础技术问题的概念：今后确实可以通过声波等机械刺激来控制多肽、蛋白质类药物的释放。
至于何时会有疗法走进临床，或许要看药械公司的兴致如何了。
没准，要是有一位被 Rock 到的金主，就会写下一段佳话呢？
| 网编：空问站 |
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