治疗新冠:中国及全球特效药研发的好消息与坏消息

中和抗体可能是唯一对抗新冠的特效药。已经与人类缠斗近两年，近期有反弹之势的新冠肺炎，有潜在的特效药了。

8月4日，国药集团发现对抗“德尔塔”新药物，被认为是唯一可能成功的的新冠有效药物研发方向。而中国在这一领域的布局远不止国药一家。

这意味着，全球抗疫，中国力量有望最先开启柳暗花明的新局面。



据国药集团中国生物官微公布的消息：该公司杨晓明研究员团队，最新发现针对德尔塔毒株有效的单克隆抗体（简称“单抗”），其中和活性IC50高达5ng/ml。

活性IC50表示药物对新冠病毒的半数有效浓度，通俗地说，就是“杀死”一半的德尔塔毒株，所需要的剂量。通常，较小的数值，意味着更强的杀伤力。



这给媒体和投资人打了一针“兴奋剂”，有媒体甚至直接称其为“救星”。

股民闻讯更是蜂拥而至，连国药旗下的医药批发公司——国药股份的股价都被短线拉升，一度抬高近4个百分点。该公司赶紧发布公告澄清之后，股民热情才逐渐褪去。

根据杨晓明研究团队发表在Nature子刊上的论文，研究者从8名康复期患者抽取了外周血，并获得了10个新冠病毒中和抗体，也就是病毒感染人体后，免疫细胞产出的“反抗武器”。

中和抗体是人体受到外界细菌、病毒等入侵时，免疫细胞产生的某些抗体。这些抗体具有中和能力，可以抑制病毒感染细胞。

研究显示，其中代号2B11的中和抗体，不仅表现出了最强的中和能力，它所识别的新冠病毒身上具有标志性的S蛋白的受体结合域（RBD表位）与细胞表面受体（ACE2）的结合位点高度重叠，可以有效阻断新冠病毒与细胞表面ACE2结合。

根据科学家构建的模型，所谓的“RBD表位”和“ACE2”相当于新冠病毒身上的“钥匙”和人体细胞上的“锁”。也就是说，2B11可以识别并干扰新冠病毒与人体细胞结合，进而阻止感染。

更重要的是，这种中和抗体不仅对原始的野生型毒株有效，对变异德尔塔毒株也有效。据中国生物介绍，2B11对新冠肺炎的预防和治疗效果已经在小鼠模型中得到验证。



与对照组相比，无论是受攻击前或后施用2B11，均能显著降低病毒感染引起的体重减少及肺部病毒载量；进一步的肺部病理组织切片分析结果显示，病毒感染引起的肺部炎症也明显降低。

而人们关注的焦点从疫苗回到新冠特效药上，源于近期新冠疫情在全球范围内的新一轮反复。

最早在印度发现的德尔塔变异毒株波及130多个国家和地区。短短几秒钟就可以感染，且病毒载量超过此前流行毒株上千倍，即便是对此前一直行之有效的中国防控体系，德尔塔毒株也构成了巨大挑战，呈现出“多点散发，局部爆发”的态势。

更加重要的是，疫苗的预防效果对德尔塔毒株也打了折扣。

以色列卫生部公布的最新数据显示，针对德尔塔变异毒株，辉瑞/BioNTech（拜恩泰科）疫苗有效性从95%降到了64%。

在7月31日举行的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国疾控中心研究员冯子健也表示，以目前的研究和观察提示，新冠疫苗对预防德尔塔毒株的保护力可能会有所下降。

中国生物此时曝出新冠药物研发新消息，无疑是一个重磅炸弹。

而实际上，在人们视线之外，医药行业中和抗体药物研发一直在紧张进行。



2020年1月新冠疫情全球肆虐以来，中国就一直在竭尽全力寻找“特效药”。

先是科技部成立了科研攻关组，通过计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法，对7万多个药品和化合物进行筛选，又经过细胞水平的初筛，最终选出100个左右的药物开展新冠病毒活性试验，进一步选出了40多个潜在的有效化合物。

最初的“特效药”目标是用于流感、艾滋病等的抗病毒用药。用于疟疾治疗的老药磷酸氯喹、仍在研究中的抗埃博拉药物瑞德西韦，还有治疗流感的法匹拉韦等。此外，还有抗艾滋病用药洛匹那韦/利托那韦等。

2020年2月15日，科技部生物中心主任张新民提到法匹拉韦是境外上市的药物，主要用于流感治疗，相关临床试验在深圳开展，已有70多例患者入组，初步显示出明显的疗效和较低的不良反应。

两天后（2月17日）的国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣又透露，磷酸氯喹组在重症转化率、退热现象、肺部影像好转时间、病毒核酸转阴时间、转阴率等方面，优于对照组。

经过钟南山等药物研发专家、临床专家论证，认为“磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有一定疗效”。不过，钟南山也曾公开表示，磷酸氯喹还称不上特效药。

除了西药，一批中成药、中药方剂，也进入筛选研究之列。其中，金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液、清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方，最后形成了中国新冠治疗的“三药三方”经验。

其中前三个中成药，后来都在中国获批了新冠适应症。金花清感和连花清瘟在支援全球抗疫中也扮演了重要角色。

因为太渴望特效药，在研究新冠特效药的路上，也发生了一些“乌龙事件”。比如板蓝根、双黄连口服液等，都曾因传出“对新冠有体外抑制作用”而遭抢购。

随着一批新冠肺炎患者治愈出院，“恢复期血浆”也成了新的研究方向。

2020年2月，科技部发出了“千人献浆救千人”的号召。据相关负责人透露，到4月14日前，全国就采集了2000多份恢复期血浆，700多例用在临床，并取得了好的结果。

高纯度、高效价的中和抗体也是在此基础上发展起来的。

 

在当时，国内从临床到企业研发的热情都非常高涨。据统计，从2月到4月的2个月时间里，仅在国际临床试验注册平台登记在案的中国临床试验项目就有900多项，其中很大一部分是为了寻找特效药。

中国企业也随着研究的推进，时刻准备着。比如，法匹拉韦是日本药企的产品，此前并没有登陆中国市场，初步证明有效之后，海正药业很快就推出了国内首个仿制药并获批上市。

磷酸氯喹作为疟疾的老药，很多企业已经不再生产。疫情期间，因为该药纳入诊疗方案，上药、白云山、众生药业等多家药企又重启生产线，保障临床供应。

然而遗憾的是，上述研究，虽然有部分品种大量在临床试用，但是都不是“特效药”。

到了5月份，中国的新冠疫情基本被控制住，但是科学家们探寻特效药的脚步没有停止。

2020年5月17日的《细胞》杂志刊登了北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)主任谢晓亮团队领衔多家单位合作的研究成果——利用高通量单细胞测序技术，从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体。

在此前后，世界顶级期刊先后发布了多篇来自中国研究者的文章，都指向了中和抗体对新冠的预防和治疗作用。

2020年5月26日，就有中国科学院微生物研究所严景华团队、高福团队、王奇慧团队联合中科院武汉病毒所、北京地坛医院以及君实生物等首次报道了特异性、全人源单克隆抗体在非人类灵长类动物模型中有效治疗和预防新冠病毒感染的内容。

同期，深圳第三人民医院、南方科技大学、清华大学、广州医科大学，以及北京大学、首都医科大学、军事医学科学院及协和医学院等也通过联合通关的方式，发现了候选抗体药物，以及快速有效发现中和抗体的方法。

同年9月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）还公布了新冠中和抗体药研发的指南。在此前后，跨国药企如礼来、阿斯利康、再生元等，本土企业复宏汉霖、君实生物、腾盛博药、绿叶制药、济民可信等，都在这一领域有所布局。

至此，科学家和医药行业逐渐明确了“中和抗体可能是唯一对抗新冠的特效药”的思路。



药物研发充满了不确定性。新冠特效药研发的路上已经躺满了“尸体”。

在多次流感中受到推崇的奥司他韦很快出局，因为这种抗流感神药是针对流感病毒神经氨酸酶起效，而新冠病毒没有这种物质。

受到美国前总统“裂墙推荐”用于预防的羟氯喹，虽然获FDA紧急使用授权，但是此后，在一项由上海瑞金医院牵头的全球多中心、平行、随机对照临床试验中，被认为与标准治疗相比，联合该药的治疗并不能带来病毒转阴的额外获益，且存在一定的不良事件的发生几率，以消化道症状为主。

2020年6月，仅过去3个月，FDA就又撤回了对羟氯喹的授权，理由是没有证据。

WHO组织的旨在筛选多项新冠候选疗法的一项全球性大型临床试验——团结（SOLIDARITY），试验包括1个对照组和4个试验组，在43个国家获批招募受试者。经过约7个月研究，该试验最终也给出了令人失望的结果——瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦、β干扰素这4种药物，对治疗新冠肺炎都无效或疗效甚微。

WHO甚至给出了一个悲观的警示：可能永远不会有新冠特效药。



由企业主导的试验，也频频传出失败的消息。

今年4月，武田制药与全球血液制品巨头CSL Behring合作开发的新冠肺炎血浆衍生疗法倒在三期临床试验——结果未能达到主要终点。此前，跨国药企再生元、赛诺菲、罗氏、阿斯利康等都纷纷在新冠“特效药”研究领域折戟。

即使是最可能成为特效药的中和抗体药物也并非一帆风顺。跑在前面的礼来/君实的产品，4月份已经申请撤回，理由是：治疗新冠变异病毒有效率不足。

即便如此，围绕新冠药物、疫苗的研发仍在持续加码。据WHO统计，全球临床试验总数已经超过2800个，涉及上千条管线。

究其原因，产品一旦获批收益丰厚，是重要原因。

有“人民的希望”之称的瑞德西韦，尽管疗效并不尽人意，2020年就为吉利德贡献了28亿美元；礼来/君实的中和抗体虽然只卖了一个季度，也大卖了8.1亿美元。

德尔塔毒株席卷下，全球抗疫进入了新阶段。特别是，疫苗作用受到了前所未有的挑战。



这也给中和抗体带来了新的契机。但是，它的定位似乎已经有了调整。

清华大学医学院教授张林琦在近期接受媒体专访时表示，面对新冠病毒变异毒株，中和抗体药物是疫苗接种之外重要的补充；同时，其在预防方面也有一定的潜力。

在国药披露中和抗体研究成果之前（7月30日），美国FDA批准了再生元研发的中和抗体紧急授权，适应症也是用于暴露在含新冠病毒环境后预防。

从中和抗体药物研发的进度表看，原本跑在前面的礼来/君实生物的新冠中和抗体药已撤回；再生元、默沙东等的项目也进入了三期临床。

在中国，腾盛博药由钟南山带队的研发项目新冠中和抗体组合疗法，也在7月20日启动二期临床试验，该中和抗体的三期全球临床试验也在进行中，预计最快可在第三季度出结果。

如果一切顺利，这有望成为首个获得FDA认可的国产新冠中和抗体。

这些产品的上市，也有望改变人类与新冠病毒相处的方式。不过，在治疗新冠特效药真正面世之前，通过接种疫苗预防感染仍是当下首选防疫措施。

上海市新冠肺炎临床救治组组长张文宏说，德尔塔之后，一定还会出现其他变异株，但只要我们始终遵守落实防疫经验，就一定会看到胜利。

让我们充满信心的是，在抗击新冠肺炎这一战场上，中国力量已经走在了世界前沿。 阅读原文