阿斯利康强生疫苗可诱发血栓 国产康希诺安全吗?

文/罗明明 美国国立卫生研究院（NIH） 医生核心提要

1.研究发现，采用腺病毒载体的阿斯利康除了可以导致一种叫做CVST的脑静脉血栓（脑血栓）外，这种血小板抗体导致血栓的情况和一种已知疾病“肝素诱导的血小板减少症”高度相似。学界为此取了一个新的病名——“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”2.强生疫苗也属于病毒载体疫苗，在接种过程中也出现了6例不同寻常的血栓，一例死亡事件。血栓问题究竟只会在某一种或两种腺病毒载体中出现，还是所有这个技术路线的疫苗都可能遭殃，目前还有待进一步研究。3.目前被投入使用的新冠疫苗中，两种使用了以前未被大规模应用的新兴技术路线，一种是mRNA疫苗，另外一种就是病毒载体疫苗。4.康希诺称自己的采用的腺病毒与强生、阿斯利康疫苗不同，并且在接种了约百万剂后，至今没有一例血栓事件发生。5.强生疫苗暂停接种后，这两款疫苗在美国、欧州引发大规模的不信任或者拒打的现象。但目前来看，接种阿斯利康疫苗与强生疫苗仍然利大于弊。



“疫苗血小板减少症”：阿斯利康、强生疫苗可致血栓与罕见的血小板减少症？

一种由阿斯利康疫苗接种后出现的罕见疾病——“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”（vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia）”，被正式命名。这种采用腺病毒载体的阿斯利康疫苗，自在欧州获批以来，不断制造令人意外的“惊吓”。继之前因发现其在欧州地区制造了将近 164例的血栓，19例死亡事件后。权威的《新英格兰医学》杂志（NEJM）于4月10日，紧急发表了一项很重要的研究，德国和奥地利的研究者认为，这种疫苗除了可以导致一种叫做CVST的脑静脉血栓（脑血栓）外，这种血小板抗体导致血栓的情况和一种已知疾病高度相似，这种疾病叫做“肝素诱导的血小板减少症”，现在这种罕见疾病也可发生在阿斯利康疫苗接种后发生。有科学家甚至直接称呼其为“阿斯利康血栓性血小板减少症。”4月7日，欧洲药品管理局认为伴有血小板减少的异常血栓症状应被列为阿斯利康疫苗非常罕见的副作用，副作用可能源自免疫反应。英国药物与健康产品管理局（MHRA）评估认为，疫苗与血栓之间关联性越来越强烈。截至4月15日，欧洲共接种阿斯利康的腺病毒疫苗达到3400万例，CVST脑血栓164例，其中19人死亡。欧州诸国、英国、南非先后宣布暂停接种阿斯利康。但祸不单行，4月14日，《NEJM》紧急发表了内布拉斯加大学医学中心UNMC的重磅通讯文章，首次报道了接种强生 腺病毒载体疫苗Ad26.COV2.S发生的疫苗相关血小板减少性血栓（CVST）的病例。这个研究文章清楚地表明，强生疫苗导致了发生在美国的6起血检，一起死亡事件。截至目前，美国CDC宣布紧急暂停强生疫苗的接种，约20个州已经叫停强生疫苗接种。受美方决定影响，继停止接种阿斯利康疫苗后，南非也宣布再暂停强生疫苗接种。欧盟官员与英国也宣布在阿斯利康疫苗之后，第二款腺病毒载体疫苗强生也暂停接种。这对于缺少疫苗的欧盟区来说可谓雪上加霜。



美国目前已接种680万例强生疫苗，发生CVST脑血栓6例，死亡一例。CVST是Cerebral venous sinus thrombosis“脑静脉和静脉窦血栓形成”的缩写，是由脑静脉和静脉窦里的异常凝血造成血管内部的部分或全部阻塞，民间俗称脑血栓。之前希拉里就得过这种血栓，它属于一种罕见的缺血性脑血管病。FDA生物制剂评估和研究中心主任Peter Marks博士认为，强生与阿斯利康疫苗不但采用的技术路线相同，同样采用腺病毒载体，发生的血栓病例也非常相似。目前全球新冠疫苗使用的腺病毒载体技术路线疫苗共有四款，除了阿斯利康和牛津大学联合研发的AZD1222和强生研发的Ad26.COV2.S两款疫苗外，还有俄罗斯研发的卫星5号（Sputnik-V），以及康希诺与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合研发的Ad5-nCoV。康希诺在中国获批上市的中文商品名为：克威莎。（5型腺病毒载体）。四款腺病毒疫苗有两款出现了血栓以及罕见疾病，那中国与俄罗斯研发的两款疫苗，是否也会出现同样的问题？当天传言纷乱之际，康希诺的股价下挫。4月14日，康希诺紧急发布公告澄清，称从已“接种的约百万人中还没有收到与血栓相关的严重不良事件的报告，”康希诺研发的这款疫苗，为重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）Ad5-nCoV的载体为5型腺病毒，是一种常见的感染人的腺病毒，与阿斯利康新冠疫苗所使用的黑猩猩腺病毒载体和强生新冠疫苗所使用的26型腺病毒载体不同。



俄罗斯卫星疫苗也宣称并未发现血栓现象。但CDC的科学家们警示，应对上述四种采用腺病毒载体的新冠疫苗。给予接种后的调查与追踪，并制订相关应急治疗预案。毕竟人类对于这种“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”还缺少认知。



血栓似乎并不只是在腺病毒疫苗中发生，根据欧盟药监局 的专家t在4月7日记者会上提到的欧洲数据，在辉瑞的mRNA疫苗5400万剂接种案例中，发生血栓35例。Moderna的mRNA疫苗400万剂接种，发生血栓5例。目前并不清楚发生在MRNA疫苗中血栓的具体类型，不清楚它们是不是CVST脑血栓。随着疫苗在全球接种突破十万例之际，由疫苗引发的血栓问题，似乎并不只是阿斯利康与强生疫苗的专利。





一个新的人类疾病被发现并命名——“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”一个新的人类疾病被发现并命名——

“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”（vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia），有学者已将之称为阿斯利康疫苗血小板减少症。静脉血栓是一种相对常见的疾病，每年的人群发病率可达0.1-0.2%，也就是说，每一万个人里，每个月里就会有一人得静脉血栓，而现在欧洲每天接种疫苗上百万支，出现血栓病例完全是意料之中的事情。但是，进一步的调查发现，一些接种疫苗后出现血栓病例并不寻常。这些人以年轻女性为主，血栓出现在接种疫苗的两周内，同时出现血栓的部位是大脑的静脉，是一种叫做“脑静脉窦血栓”的高度罕见的情况。而且，这种血栓具有较高的死亡率，在当做常规血栓进行治疗时，早先报道的病例的死亡率甚至高达40%。这种病例虽然高度罕见，上百万接种者中只发现了几十例，但由于其不同寻常的表现和严重的后果，在出现了164例血栓，19例死亡后，欧洲各大国家选择了暂停接种和进一步调查。接下来，德国和奥地利的研究者对接种疫苗后罹患罕见血栓的病例进行了分析，发现了其他一些不寻常的特征，比如这些患者同时还有血小板减少，有的出现了“弥漫性血管内溶血”的特征。进一步的化验检查提示，这些患者中有一种罕见的抗血小板抗体，这种血小板抗体可以和血小板上的一个特殊成分“PF4”结合，并且在结合后不仅能够导致血小板减少，同时还可以激活血小板的功能，导致血栓现象。这种血小板抗体导致血栓的情况和一种已知疾病高度相似，这个病叫做“肝素诱导的血小板减少症”，是由“肝素”这种常用药物在很罕见的一小部分人群中导致的。虽然人们后来也零星的发现其他一些情况，比如罕见的感染，也可以导致类似的血栓现象，但是因为这些情况相对更罕见，人们并未为此专门命名，依然习惯性的用“肝素诱导的血小板减少症”这个病名。而现在发现这种独特的现象也可以发生在阿斯利康疫苗接种后，便为此取了一个新的病名——“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”（vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia）”。

虽然这种疾病的出现概率极低，但是一旦出现，对于疫苗接种者来说是毁灭性的影响。并且，面对这种由疫苗谣导产生的血栓性血小板减少症，临床医生也会面临很大的治疗困境，比如抗凝治疗的常规药物肝素，可能会加重患者的脑出血。



德国和奥地利的研究除了对阿斯利康疫苗导致血小板减少的机制进行了初步研究外，还提出了这种情况的诊断和治疗办法。当一个人在接种阿斯利康疫苗的3周内如果出现血栓，就要怀疑“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”这种病，这样的患者可以通过查PF4-肝素的抗体进行筛查，如果筛查阳性的话，可以通过血小板激活试验来确诊（PF4-肝素的抗体可以更快速的出结果，但有一定的假阳性风险。所以才要“两步走”）。这两种检查在大部分国家的医院都可以做。对于怀疑“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”这种病的情况，由于该病的特殊性，用常规治疗血栓的办法效果可能不好，有少部分人甚至有让血栓恶化的风险，需要使用和常规所不一样的抗凝药物。此时德国和奥地利的研究的研究发现，使用大剂量免疫球蛋白治疗，在体外可以阻断血小板的激活和血栓的形成，因此对于怀疑“疫苗诱导的血栓性血小板减少症”的患者可以考虑使用。高度罕见的血栓，人们在如此短的时间内能发现端倪，建立联系，并初步研究出作用机制、诊断和治疗办法，可以说是前所未有的事情



继阿斯利康后，强生疫苗也中招？为何它们会有相同的血栓与血小板减少症？强生疫苗也属于病毒载体疫苗，就在4月13日，美国FDA和CDC发出建议，全美暂停接种强生疫苗，因为在强生打过的6百万支疫苗中，出现了6例不同寻常的血栓，一例死亡事件。FDA正在着手调查情况。按照当前的研究，这些血栓患者如果还留有发病时治疗前的血样时（治疗后的血样可能会干扰检查结果），通过PF4-肝素的抗体和血小板激活试验，应该可以很快确定或排除疫苗和血栓的关系。《华盛顿邮报》披露了CDC/FDA做出暂停接种强生疫苗背后的决策过程。卫生部长和这两个机构的科学家在4月13日深夜开会，他们讨论的要点是:1、该病症与寻常的血栓并不一样，一般疗法可能反而导致症状恶化，因此需要及早让所有医生得知信息;2、目前所知的是，这不是普通血栓，也不是血小板减少症，是两种同时发生，并且在欧洲出现了死亡(美国目前是有一例死亡)，且建立了因果关系，因此比其他不良反应要严重，然而发生率还是很低的，例如欧洲现在普遍建议给老年人使用。而就在4月14日，美国内布拉斯加大学的研究者在《新英格兰杂志》发表的研究文章，报道了1例强生疫苗接种者的血栓情况。几乎可以确定它的基本症状与阿斯利康高度类似。这是一个48岁的女性，接种疫苗后14天出现了严重的头痛和腹痛，后续检查发现该患者同时有“脑静脉窦血栓”和“脾静脉血栓”，同时有血小板减少和“弥漫性血管内溶血”的特征，进一步的检查发现PF4-肝素的抗体阳性。这一切看着和阿斯利康疫苗导致血栓的情况高度吻合，但是类似的病例依然需要更进一步的研究才能确定情况，比如这篇刊发于英格兰医生杂志中的文章，并没有特别指出PF4-肝素的抗体检查是在治疗前还是治疗后取的样（特别是患者还是先在社区医院就诊和处理，然后才转到文章作者所在医院的），研究者并没有提血小板激活试验（该检查需要时间，猜测研究者想尽快发表病例，所以在这个检查出结果前就投稿了），同时，还有其他一些疾病也可以导致血栓+血小板减少+和“弥漫性血管内溶血”相似的特征，往往需要充分细致的排查和考虑。总而言之，目前虽然强生疫苗的情况“疑点重重”，但还需要等FDA调查完全部病例后才能确定情况。血栓问题究竟只会在某一种或两种腺病毒载体中出现，还是所有这个技术路线的疫苗都可能遭殃，目前还有待进一步研究。



| 图/肯特州立大学的一名学生在俄亥俄州肯特市接种了强生疫苗。



腺病毒载体疫苗为何会导致血栓，这款新技术疫苗会因此而遭殃吗？

随着新冠病毒在全球迅速蔓延，人们寄希望于能够靠科技的力量尽快挽救更多生命，疫情成为了各种新技术的“试验场”。目前被投入使用的新冠疫苗中，两种使用了以前未被大规模应用的新兴技术路线，一种是mRNA疫苗，另外一种就是病毒载体疫苗。病毒载体疫苗是什么原理呢？疫苗的本质是从某种程度上模拟其希望保护的病原体的感染，从而“诱导”免疫系统激活并产生免疫力，但其本身不会像真的感染一样产生相关疾病。传统技术的疫苗，比如灭活疫苗或重组蛋白疫苗，虽然也能在很多感染性疾病中起到非常好的保护作用，但是从模拟病毒感染的过程而言依然有点“失真”，于是人们就考虑有没有更加“高保真”的方式，达到更好的免疫效果。腺病毒是一种自然界中常见的病毒，本身对人体害处极小，只会导致轻微的感冒。人们将新冠病毒的核酸放进腺病毒的“壳”里，让这样的腺病毒去做“载体”去“感染”人体细胞，然后新冠的核酸表达出的蛋白质被免疫系统识别并激活，这样一种方式可以更加“高保真”的模拟病毒感染过程，从原理上讲可以达到更好的免疫效果。同时由于腺病毒本身不认为对人体有害，而且用做载体的腺病毒不会在体内复制，因此这种方法从原理上讲不会让人得病。自然界中的腺病毒有很多种，不同公司选取不同类型的腺病毒载体做疫苗。牛津-阿斯利康选择的是大猩猩腺病毒做载体，强生公司选择的是ade26腺病毒做载体，陈薇院士-中国康希诺公司选择的是ade5腺病毒做载体，而俄罗斯的“大卫星”疫苗同时使用了ade5和ade26两种腺病毒做载体。在后续的临床试验中，腺病毒载体疫苗的疗效其实差强人意，阿斯利康、强生和康希诺的疫苗疗效都在60-75%之间，和另一种新技术路线mRNA疫苗相比要差一些。不过俄罗斯的“大卫星”同时使用两种腺病毒做载体的方法，在临床试验中却达到了92%，令人意外的成功。





国产疫苗至今未报告过一例血栓的发生？康希诺安全吗？血栓可以在强生、阿斯利康中出现，难道能排除康希诺不会发生血栓吗？虽然康希诺称自己的采用的腺病毒与强生、阿斯利康疫苗不同，并且在接种了约百万剂后，至今没有一例血栓事件发生，但人们还是很顾虑它会不会是安全的？康希诺的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体，商品名：克威莎）在2月25日获得国家药监局附条件批准上市，目前已经在中国、匈牙利、巴基斯坦、墨西哥等国家获得紧争使用。



康希诺目前是国内已获批的五种疫苗中唯一的单剂疫苗，即只需注射一针，2-8摄氏度保存。三期临床试验在墨西哥等5个国家展开，接种人数超过4万。据康希诺方面公布的信息称，疫苗单针接种疫苗28天后，疫苗对所有症状的总体保护效力为65.28%；在单针接种疫苗14天后，疫苗对所有症状总体保护效力为68.83%。疫苗对重症的保护效力分别为，单针接种疫苗28天后为90.07%；单针接种疫苗14天后为95.47%。2020年10月，康希诺获得墨西哥3500万剂大单。它在获批公开上市前，主要供应军方内部使用。因系军事机密，故一直没有相关订单信息。康希诺董事长宇学峰在3月26日，曾披露正在与3个欧盟国家商谈新冠疫苗订单，但具体数目不详。强生、阿斯利康疫苗相继出事，也许是康希诺的机会？据可以查阅到的相关数据，目前康希诺在国内外的订单可能近亿剂。但康希诺公告称，目前国内仅有“约百万人接种”，倒是挺出乎意料的一个数据。据报道，在前不久瑞丽发生感染事件后的紧急接种中，就有康希诺的疫苗。





阿斯利康、强生疫苗还能接种吗？目前国内仅有台湾地区与香港澳门有少量订单。继欧洲药品监管机构确认血栓应被列为牛津/阿斯利康疫苗的一种非常罕见副作用后，香港特区政府已改变该疫苗购买计划，称不需要年底前接收， 香港专家建议港府不应订购该疫苗或减少订购。台湾则出台接种指引和要求检视其接种政策。强生疫苗暂停接种后，这两款疫苗在美国、欧州引发大规模的不信任或者拒打的现象。据YouGov日前发布的调查称，有61％的法国人，55％的德国人和52％的西班牙人认为阿斯利康疫苗“不安全”。



但据相关资料表明，阿斯利康、强生疫苗导致血栓的风险总体极低，大约是十万分之一。来自BBC根据统计数字的估算，对于25岁的青年，每百万人里，死于车祸的人大概会是疫苗导致血栓的人的3倍，而死于意外伤害的人会是疫苗导致血栓的人的10倍。而对于疫苗供应不完全充足的疫情国家，继续接种阿斯利康疫苗依然可以看做是获益远大于风险的事情。然而，人并不是像机器算概率一样的思考方式和决策，而是会不可避免的掺入心理和情感因素。当一个人被告知自己眼前的这一针疫苗有导致血栓的风险时，无论再低的概率，心理也会不可避免的有害怕、焦虑等负面情绪，甚至打针后两三周都会感到提心吊胆。这种情感也会不可避免的导致更多的“疫苗犹豫”，甚至是对政府部门的不信任。从国家和政府角度也是类似的，政府由于担心民众的负面情绪和不信任，而冒着很可能会导致更多民众死于新冠的代价，限制该疫苗的使用。阿斯利康的疫苗产量大且价格便宜，一支只要3美金，是发展中国家急需同时又相对更负担得起的产品。而当发达国家开始限制甚至不用阿斯利康疫苗时，发展中国家的进退抉择可能会更加艰难，一方面该疫苗从理性角度将挽救的生命远高于其风险，而另一方面，又担心民众认为政府在给自己国民用发达国家看不上的“次品”，造成信任和自尊心的双重打击。但目前来看，阿斯利康疫苗与强生疫苗，仍然利大于弊。但在接种这两款疫苗的过程中，可能必需跟进相关疫苗引发的血小板减少症的治疗方案。

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