每天吸5分钟 5天重症治愈率95% 新冠特效药来了?

2 月 6 日，以色列媒体报道了一款名为 EXO-C24 新冠治疗「特效药」。

根据以色列驻华大使馆发布的信息，该药在特拉维夫的伊齐罗夫医院进行的 I 期临床试验中，患者每天仅需吸入一次此药，每次五分钟，30 名中至重症新冠患者全都康复了，并且有 29 名患者用药后 3～5 天内康复，重症治愈率超 95%。





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这款 EXO-C24 到底是什么药物？以色列的这项临床试验结果有哪些参考意义？EXO-C24 会成为人类攻克新冠的「特效药」吗？

免疫治疗为什么奏效？

首先，EXO-C24 并不是一个抗病毒的药物，而是作为一款尚在试验当中的免疫治疗药物。

要了解为什么免疫治疗的药物能够成为「特效药」，咱们得先回顾一下新冠治疗中的药理机制。

根据我国 CDC 去年 3 月份对 7 万多名新冠肺炎患者的研究，新冠肺炎患者轻症-重症-危重症的比例大约为 81%-14%-5%。后期随着筛查规模的扩大，轻症患者及无症状感染者的比例大幅增加，而重症及危重症比例减小。

轻症转为重症/危重症的关键因素之一，是细胞因子风暴（cytokine storm）的出现。

这是一个人体内很复杂的免疫现象，简单说就是由于原本用来抵抗病原体的免疫系统过度反应，失去控制，进而攻击人体的正常组织，出现低血压、凝血障碍、多器官功能衰竭等并发症，最终导致患者死亡。



细胞因子风暴示意图 [6]

对于很多危重症患者来说，细胞因子风暴是远比新冠病毒本身更可怕的杀手，这也是为什么许多抗病毒药物在面对重症新冠肺炎时折戟沉沙。

抑制细胞因子风暴这种过度的免疫反应，我们最常使用的就是糖皮质激素。

的确，大剂量激素冲击治疗所引发的后遗症（股骨头坏死）是一个备受争议的问题。

但根据北京协和医院关于 SARS 的一项研究，即使是那些没有使用过激素的患者，仍然有一部分人后来出现了股骨头坏死；无论是否使用激素，出现股骨头坏死的比例都超过了 1/3。



激素治疗对 SARS 康复患者股骨头坏死的影响 [2]

协和的这一回顾性研究发现，未使用激素的患者当中有 44% 出现股骨头坏死；而对于使用激素的患者来说，随着使用日程的延长和剂量的增长，出现股骨头坏死的比例也在升高，但是那些小剂量、短日程使用激素的患者，出现股骨头坏死的比例反而低于没用激素的患者。

研究人员认为 SARS 本身可能就是股骨头坏死的独立因素，而短期适度使用激素可能可以保护股骨头。

在新冠的治疗上，一年多以来如此多的临床研究，激素是 WHO 认为唯一一种能够有效降低死亡率的药物。



WHO 官网截图

此外还有一类单抗药物，例如托珠单抗（Tocilizumab）。托珠单抗原本是抗风湿药物，用于治疗类风湿性关节炎，这本质上也是一个自身免疫疾病。

托珠单抗的作用位点是 IL-6（白介素-6）受体抗体。而很巧的一点是，在上面提到的新冠肺炎重症患者细胞因子风暴中，其中一个关键的炎症因子就是 IL-6。

因此在去年二月份疫情刚爆发的时候，柳叶刀就发表了文章，探讨了托珠单抗治疗新冠肺炎重症患者的可能性，而根据去年六月份意大利博洛尼亚等的回顾性研究，这个想法被初步证实了。



图源： Lancet Rheumatology

在意大利的研究中，标准治疗组的重症患者，病死率是 20%；试验组加用了托珠单抗的重症患者，病死率是 7%。

今年 2 月 11 日，英国 RECOVERY 临床试验刚刚在预印本论文平台 medRxiv 上发表了最新的托珠单抗研究。



图源： medRxiv

这份新鲜出炉的研究结果发现：

接受常规治疗方案患者死亡率 33%，加用托珠单抗的新冠住院患者入院 28 天后死亡率为 29%（95% 置信区间 0.77～0.96，p加用托珠单抗的新冠住院患者在入院 28 天后出院率比接受标准治疗方案的病人高，分别为 54% 和 47%（95% 置信区间 1.12～1.34，p入院时未使用有创通气的患者，在使用托珠单抗治疗后，病人需要有创通气或最终死亡的概率从 38% 降治 33%（95% 置信区间 0.78～0.93，p=0.0005）。

这些研究结果表明，虽然激素和托珠单抗都不具有抗病毒作用，但它们能把重症患者从死亡线上拉回来的潜质，从而说明了免疫抑制疗法在新冠治疗中的地位。

CD24，究竟介导了什么？

我们回到这个新药：EXO-C24。这个药的本质是一种包裹着 CD24 的外泌体。

这里有两个关键词，外泌体和 CD24。

外泌体（exosomes）是一种细胞分泌的微小膜泡，广泛分布于各种体液中，外泌体可以携带多种蛋白质、脂类、DNA 和 RNA 等信息，形成一种细胞-细胞间的信号传递。



外泌体示意图（图源：Technology Network）

真正起效的其实是 CD24，它可以通过多种机制调节人体的免疫反应。

2019 年，Nature 上发表过一篇研究，提到 CD24 可能是癌症免疫疗法的一个靶点。



图源： Nature

这项研究发现，CD24 是一种免疫逃脱的方式：卵巢癌和乳腺癌细胞上会有 CD24 高表达，而 CD24 会与人体巨噬细胞上的一个受体（Siglec-10）相互作用，使巨噬细胞不会攻击这些癌细胞。

另外，CD24 还可以抑制一些炎症因子（比如 TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放。

通过敲除 CD24、敲除 Siglec-10，或者用 CD24 单克隆抗体阻断两者的相互作用，都可以大大增强巨噬细胞对表达 CD24 的癌细胞的吞噬能力，小鼠模型上已经获得了成功，因此 CD24 被认为是肿瘤免疫治疗很有希望的一种靶点。

新冠疫情期间，研究人员了解了重症病人的首要难题是炎症反应带来的细胞因子风暴，而 CD24 本身可以抑制炎症反应。

因此，研究人员也就很合理地进行推测：针对 CD24 这个靶点的药物，是否可以用于新冠肺炎的治疗？

EXO-C24 之前，还有 CD24-Fc

实际上在 EXO-C24 之前，已经有别的药物在做临床试验了，这个药物叫做 CD24-Fc。

CD24-Fc 是美国 OncoImmune（昂科免疫）的一个药物。

昂科免疫于 2000 年创立于马里兰州，创始人是刘阳博士和郑盼博士。CD24-Fc 可以抑制人体的免疫反应，最初的设计目的是用于预防白血病患者在接受骨髓移植后的急性移植物抗宿主病（GvHD）。



CD24-Fc 示意图

（ 图源：美国马里兰大学医学院）

这次疫情期间，昂科将 CD24-Fc 用于抑制新冠重症患者的炎症风暴。去年 9 月份公布的 III 期临床中期结果（203 例重症或危重症患者）显示，CD24-Fc 可以显著缩短这些患者痊愈的时间，并且显著减少疾病进展和死亡率。

数据显示，相比于对照组，CD24-Fc 可以将新冠患者的治愈时间从 10 天缩短至 6 天，降低因呼吸衰竭导致的死亡率 50% 以上。



图源：Biospace

CD24-Fc 没法对抗病毒，但是我们可以看到它在新冠重症患者的治疗上，效果甚至远超许多抗病毒药物。

再看这次的 EXO-C24，它最主要的难点在于外泌体。

如何将药物（或疫苗）准确高效地传递到它应该起效的位置，是许多药企研发的重中之重。这就好比我们常说的「要致富，先修路」，山里的果实又大又甜，但是如果没有路、没有车的话就没法卖到城里去了，很多果实只能烂在地里。

别的不说，就比如这次的 mRNA 疫苗，实际上学术界对 mRNA 已经研究了几十年了，但之前的一大难点就是 mRNA 非常容易在体内降解，缺乏一个好的载体将其呈递到细胞当中。最终药企通过不断改良 LNP（脂质纳米颗粒）解决了这个问题，而 LNP 也成了辉瑞疫苗和 Moderna 疫苗最核心的秘密之一。

EXO-C24 以外泌体的形式，通过鼻吸入给药是非常有想法的一点，这样药物可以直达新冠细胞因子风暴的中心——肺部。

在以色列的 I 期临床试验中，95% 的中至重症患者能在 3～5 天内康复，已经初步证明了这个想法是可行的。

那么，这款 EXO-C24 现在配得上「特效药」的名称吗？

答案当然是否定的。

原因很简单，因为目前只是非常早的 I 期临床试验，患者只有 30 名，样本量比较小，没有对照组。药物至少需要通过了 III 期临床试验，才有资格被认定为特效药。

但是，通过一年多以来我们对新冠重症机制的理解，通过 CD24 在肿瘤免疫逃脱上的研究，通过糖皮质激素、托珠单抗和 CD24-Fc 等药物的临床试验结果，我们有理由认为 EXO-C24 是一个有潜力的药物。

EXO-C24 背后这么多的故事说明一点，医学上所有巨大的进步，都是过去大量研究的积累。还是那句话，站在巨人的肩膀上。（策划：PDs、gyouza）

致谢：本文经 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 专业审核

【注】

中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 审核意见：

CD24 在疫情早期就被 OncoImmune 公司视作抑制 COVID-19 引起的炎症因子风暴的潜在靶点，由于该公司的 CD24-Fc 安全性已被证明，直接开始了 III 期临床试验，2020 年 11 月 23 日，Merck 公司预付现金 4.25 亿美元将其买下（更名 MK-7110）。



此前 OncoImmune 报告的 203 名参与者（占计划招募人数的 75%）数据的中期分析表明，与安慰剂相比，接受单剂量 CD24Fc 治疗的重/危重 COVID-19 患者的临床状态改善率高 60%，死亡或呼吸衰竭的风险降低了 50% 以上，该研究完整结果预计将在 2021 年第一季度公布。

对于靶向单一细胞因子通路的托珠单抗（tocilizumab），对重症患者的临床益处目前其实也不是很明朗，也有包括 Roche 公司在内的多项临床试验结果显示对重症患者无显著益处。

从机制上来看，CD24 确实比 IL-6/IL-6R 等单一细胞因子作为靶点的潜力更大，但不管是 CD24-Fc 或是 EXO-C24 也好，其具体临床益处仍需继续临床验证，目前称之为「特效药」为时尚早。 阅读原文