Nature:新冠疫苗或对老人效果较差 科学界正寻求办法

COVID-19对老年人的影响比对年轻人更大，很大程度上是因为年龄导致的一系列问题。随着年龄的增长，我们面临着听力衰退、皮肤老化，免疫力也在不断的下降，而这是人类抵抗外来病原菌最重要的依赖。

那么随着疫苗的研发不断前进，老年人身上暴露出了另一个让人忧虑的问题，即通过刺激免疫系统而起作用的疫苗是否会在老年人身上得到预期效果呢？

针对这一问题，《Nature》发布的最新文章《How anti-ageing drugs could boost COVID vaccines in older people》为我们详细介绍了针对老年人的疫苗研发状况。




实际上几十年前，科研究人员就已经发现，免疫系统的老化会使老年人更容易受到各类感染，并削弱老年人对疫苗的反应。

今年6月，美国食品和药物管理局(FDA)就已经表明，COVID-19疫苗必须保护至少一半的接种者，才能被认为是有效的，但对老年人的保护可能甚至达不到这一标准。

西雅图华盛顿大学的老年病学家Matt Kaeberlein也表示，几乎没有哪种疫苗在老年人体内的效果会像在年轻人体内的那样好。

针对老年人的疫苗临床研究

人类的免疫系统非常复杂，而衰老几乎影响到每一个组成部分。例如，某些类型的免疫细胞会因衰老而逐渐枯竭，因此，老年人对新入侵的病原菌做出反应的初始T细胞和产生抗体的B细胞比年轻人更少，进而导致对病原菌做出破坏的能力也被减弱。

老年人还经常处于慢性、低度炎症状态。虽然在健康成年人中某些炎症是健康免疫反应的关键部分，但这种持续状态不断地内部激活免疫系统会使其对外部损伤的反应能力减弱。

Kaeberlein认为，这种慢性炎症状态是导致我们所看到的大多数免疫功能障碍的原因，这种状态会造成机体对感染的反应更差，对疫苗的反应迟钝。



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目前约有50种COVID-19候选疫苗正在进行人体内的临床试验，但目前尚不清楚这些疫苗在老年人中发挥怎样的效果。

在I期临床研究中，马萨诸塞州的Moderna对40名56岁以上的人进行了研究，结果显示，他们的候选疫苗mRNA-1273在56岁以上的人群中引发的抗体水平与年轻组的人群相似。

中国北京科兴生物制品公司的候选疫苗CoronaVac在I / II期研究中涉及了60到89岁之间的421名成年人。在9月9日的一个新闻发布会上，该公司宣布，疫苗的结果似乎表明疫苗效果在老年人与年轻人之间没有显著差别。

然而，国际制药公司辉瑞(Pfizer)和德国美因茨的生物科技公司(BioNTech)进行的第一阶段研究显示，他们的疫苗BNT162b2在老年人中引发的免疫反应，只有年轻人的一半强。

与相同年龄的COVID-19患者相比，接种疫苗的老年人产生的抗体仍然更多，但目前尚不清楚这些抗体水平如何转化为对病毒的保护。

理论上大多数COVID-19疫苗试验至少要包括一部分的老年人。但最近对18个此类试验的分析发现，老年人被排除在外的几率很高。

超过一半的试验设计中有年龄断层，大部分试验是因为在排除条件中涉及了很多老年人常见疾病，而导致老年人被排除临床试验研究。

如何优化老年人接种疫苗效果

如果COVID-19疫苗在老年人中效果并不理想，研究人员或许能够找到方法调整疫苗本身，以引起更强烈的反应。比如，一些流感疫苗含有增强免疫力的成分或高剂量的病毒抗原。

但是另一些研究人员正在开发和测试一些药物，这些药物可以改善老年人对疫苗的反应，也可能帮助他们在一开始的感染阶段就更有效地对抗病毒，而这类药物的目标是将老年人的免疫系统“年轻化”。

随着年龄的增长，许多研究人员试图找到逆转衰老过程的方法。在过去的十年里，他们在识别可能有助于这一探索的特殊分子靶标方面取得了重大进展。

一种很有前景的抗衰老药物是作用于参与细胞生长的通路的，这类药物抑制一种叫做mTOR的蛋白质。在动物实验中，抑制mTOR可以延长不同类型的动物寿命（从果蝇到老鼠）。

位于波士顿的生物技术公司resTORbio的联合创始人兼首席医疗Joan Mannick认为，mTOR可能是导致我们衰老和器官系统开始衰退的多种生物机制之一，而该公司正努力在此基础上开发抗衰老疗法。

2018年，Mannick 在马萨诸塞州的诺华制药公司（Novartis）的研究机构工作时，发表了一项研究，她和同事们通过降低老年人的mTOR水平，试图改善免疫功能，降低感染率。

264名参与者接受了6周的低剂量mTOR抑制剂或安慰剂治疗。在研究结束后的一年中，那些服用了抑制剂的参与者感染率更低，对流感疫苗的反应也有所改善。

基于其对mTOR抑制的研究，Mannick于2019年在resTORbio启动了III期试验，看一种名为RTB101的类似mTOR抑制剂的药物是否能阻止老年人呼吸系统疾病的发生。

然而这项试验未能显示预期的效果，可能是因为这次试验中，感染是通过参与者自我报告症状来监测的，而不是像早期试验那样需要实验室测试来确认感染。

英国谢菲尔德大学(University of Sheffield)健康寿命研究所(Healthy lifespan Institute)的副主任Ilaria Bellantuono认为，这项研究会激起更多的争论，也说明老年人的群体需要我们投入更多的关注。



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尽管如此，这次试验和早期试验的数据仍然可以表明，接受mTOR抑制剂的参与者患有冠状病毒导致的严重感染的状况更少，而且恢复得比安慰剂组更快，并且试验表明RTB101可以减轻感染的严重程度。

目前resTORbio公司正在550名65岁以上的养老院的老年人身上进一步验证药物的有效性。RTB101类似于一种已获批准的mTOR抑制剂，即免疫抑制药物雷帕霉素。

至少还有四个研究小组正在少数感染者中测试雷帕霉素作为治疗COVID-19的药物效果。其中一个研究小组仅在60岁以上的老年人中试验该药物。

2型糖尿病药物二甲双胍也可以通过间接的通路抑制mTOR的活性。一些研究表明，服用二甲双胍的患者如果感染COVID-19，住院或死亡的可能性较小。

中国的一项小型回顾性研究发现，在住院治疗的COVID-19患者中，服用二甲双胍的死亡率为2.9%，而未服用二甲双胍的患者的死亡率为12.3%。

明尼苏达大学(University of Minnesota)的研究人员分析了平均年龄为75岁的COVID-19住院患者的数据，其中一些患者因肥胖或糖尿病已经在服用二甲双胍。他们发现服用二甲双胍的女性死亡率显著降低，但男性没有显著变化。

明尼苏达大学这项研究的肥胖学研究人员Carolyn Bramante指出，糖尿病和肥胖等疾病会导致一些与老年人相类似的免疫缺陷状况。

她和她的同事计划对1500名30岁及以上的人进行试验，以确定二甲双胍是否能帮助避免SARS-CoV-2感染，或防止已经感染的人出现重症的情况。

与此同时，康涅狄格大学(University of Connecticut)研究老龄化问题的Jenna Bartley正在对二甲双胍是否能增强老年人对流感疫苗的反应进行一项小型试验。

先前在老鼠身上的研究表明，二甲双胍可以改善免疫系统T细胞的能量代谢，使它们更好地发现新病原菌的威胁。

Bartley已经完成了数据收集工作，但她的实验室因COVID-19而被关闭，因此她还需要几周时间才能对结果进行分析。

mTOR是一个经典的抗衰老目标，但它远不是唯一的抗衰老通路。事实上，许多抗衰老的通路似乎是相互关联的，在明尼苏达州罗彻斯特市的梅奥医学中心，研究细胞老化和疾病的 James Kirkland解释道，机体很多通路和分子都是相同的。

也就是说，如果你以其中一个为目标，你就会影响其他所有的下游通路。许多随年龄增长而来的免疫变化会导致同样的结果，比如造成慢性的炎症状态。因此，研究人员正在寻找能够缓解这种状态的药物。

伦敦大学学院(University College London)的免疫学家Arne Akbar表示，正在用于治疗肌肉萎缩症的抗炎药物losmapimod可能有助于增强免疫力。

在2018年的一项研究中，研究人员将水痘病毒注射到老年人的皮肤中。研究小组发现losmapimod的注射能将炎症降低了约70%，并改善了老年人的免疫反应。

另一类药物称为senolytics，有助于清除体内停止分裂但还没有死亡的细胞。这些衰老细胞通常会被免疫系统清除，但随着身体衰老，免疫系统的清除能力减弱，这类细胞开始积聚，并加剧炎症反映。

今年8月，Kirkland和梅奥医学中心的一个团队发起了一项70人的试验，以测试一种名为非瑟酮(fisetin)的senolytic是否能够抑制60岁以上成年人COVID-19的恶化。非瑟酮存在于草莓中，通常被作为营养补充剂出售。他们还计划测试非瑟酮是否能预防养老院居民的COVID-19感染。

Kaeberlein认为，很有可能大多数公司在将抗衰老药物作为预防药物进行测试之前，会先将其作为治疗药物。因为对已经感染的患者进行治疗的临床试验获得治疗批准要比预防性的研究获得批准容易得多。

同时，他本人认为mTOR抑制剂最有希望，他曾明确表示：“如果我有能力回到整个COVID大流行的开始，并尝试一种药物，我将选择mTOR抑制剂-雷帕霉素。”

根据他的粗略计算，如果雷帕霉素在人身上的作用与在老鼠身上的作用相同，它可以将COVID-19的死亡率降低90%。



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如果调整免疫系统的难度太大，或许有办法让疫苗本身更有活力。对于流感，有两种疫苗专门针对65岁以上的人，可以帮助老化的免疫系统产生反应。一种是高剂量的Fluzone，含有四倍于标准剂量的流感病毒抗原，另一种是Fluad，依赖于一种免疫增强分子的佐剂。

马萨诸塞州波士顿儿童医院(Boston Children 's Hospital)的疫苗学家Ofer Levy领导的一个团队正在研究一种专为老年人研制的COVID-19疫苗，目前正在使用一种体外筛选系统来确定最佳佐剂。

Levy表示，疫苗通常都是“一刀切”的，但是许多因素，包括年龄、性别，甚至季节——都会影响疫苗的反应。他们想要找到一种最佳的佐剂和疫苗组合将先在老鼠身上试验，然后在人身上试验。

但是，俄亥俄州辛辛那提儿童医院医疗中心(Cincinnati Children 's Hospital Medical Center)的免疫学家Claire Chougnet表示，通常来说，开发提高免疫功能的药物似乎比专门为老年人研制疫苗更明智。

这是因为疫苗的研制既昂贵又费时，对于一种新出现的病毒，当你需要快速做出疫苗应对疫情的时候，研制两种疫苗可能会使时间和金钱的投入更大。

此外，任何疫苗都可以使用增强免疫力的药物，适合的增强免疫的药物如果被筛选出来，不仅会对流感有效，也会对COVID-19有效。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02856-7 阅读原文