又一批潜在人兽共患流感病毒被欧洲研究机构发现(图)

7月28日，德国 弗里德里希·勒夫勒研究院（ 全世界最早的病毒研究机构）联合德国弗莱堡大学、汉诺威兽医大学、英国皇家兽医学院、动植物卫生局、芬兰赫尔辛基大学和美国西奈山伊坎医学院强力出击，通过 对大规模欧洲家猪大数据集的检测与分析，发掘出一批 潜在的人兽共患甲型猪流感病毒。相关研究发表在 《 Cell Host & Microbe 》“Surveillance of EuropeanDomestic Pig Populations Identifies an Emerging Reservoir of PotentiallyZoonotic Swine Influenza A Viruses”。




从2015年4月至2018年1月，研究人员在17个欧洲国家开展了针对swIAV（甲型猪流感病毒）的大规模监视工作，历时34个月。在例行兽医访问期间，总共从2457个单独的农场中采集了18313例呼吸道疾病猪的样本进行分析。惊讶的是，研究人员发现，在整个欧洲 超过50％的采样农场中确定了多达四种主要和几种次要的swIAV谱系的全年密集病毒活动现象。而区域化的，甚至是同一水平上几个亚型的共同流通或共同循环，使得病毒间通过频繁的重排而促进了基因型的多样化现象。

进一步，科研团队选择了292种源自细胞培养的病毒分离株和两个鼻拭子样本以对HA和NA片段进行全长测序分析。结果再一次验证了猪群中所发生的密集的持续重组事件所导致产生了各种IAV（甲型流感病毒）株。这些毒株带有 来自2009年大流行病毒的IGS（internal genome segment，内部基因组序列/内部基因组片段；1984年，人类季节性H3N2病毒与H1avN1av亚型重新组合，将人类病毒的HA（H3）和NA（N2）引入了六个禽源内部基因组片段（IGS）的背景中；这种重配体（H3N2）在欧洲的猪中已成为地方病）， 但表达了不同于该人病毒的HA和NA蛋白，即病毒的关键蛋白氨基酸与人类大流行中病毒株有差别。系统进化树分析同样支持了这个观点--欧洲swIAV的系统发育分析揭示了 新的HA / NA组合和以前未知的基因型出现。当然，在小编看来，病毒间的重组与重排现象在流感病毒各毒株间是非常频繁且普遍的，正是这种频繁的重组才导致了流感大流行中变幻莫测的基因组或新毒株出现。

那么，这些新重组的病毒株是否真的会逃避人体免疫从而引起疾病大流行呢？为了分析当前循环的swIAV是否具有MxA耐药性（抗病毒蛋白MxA已被证明是IAV的关键抑制剂），科研人员分析了10个具有不同基因型的分离株（选定的swIAV分离株代表了不同的基因型、亚型和谱系，这些病毒在NP中带有多态性氨基酸，这些氨基酸与人类MxA的抗性有关）是否存在MxA耐药突变，并在先前建立的人类MxA转基因（hMxAtg / tg）小鼠品系模型中进行了测试。惊讶的是，小鼠模型在感染目的毒株后均表现流感样表型，证明 所有重组毒株中存在大比例的可发生人体免疫逃逸的病毒株。

雪貂被认为是人类动物流感传播的模型，有助于评估病毒的人畜共患病潜力。于是，科研人员挑选了三株强毒株以研究它们在雪貂中的传播动力学。在所有接种的动物中均观察到轻度至中度的呼吸道临床体征（嗜睡，打喷嚏，呼吸困难，体温升高）。但是， 只有暴露于具有huMxA抵抗力的分离株接触的雪貂才进行血清转化，且此病毒存在气溶胶传播的风险。

紧接着，重组的新型流感病毒是否意味着产生新的抗原呢？带着这个问题，研究人员挑选了 24株具有代表性的病毒分离株通过血凝抑制（HI）和病毒中和（VN）分析进行了抗原谱测定。结果检测出 在抗原上可以表达不同HA的新出现的swIAV重组病毒，而这些新的抗原的出现很可能足以逃脱人类现有的人体免疫力。然而，大家也不必过早恐慌。早前已经有研究显示，从幼稚雪貂的血清中观察到的抗原差异不一定类似于成人血清的反应性，因为人类对流感病毒的暴露历史悠久且复杂（参考文献2）。

为了更加清晰的表征人体是否会对这些重组流感病毒产生抵抗力，研究人员通过使用具有复杂的流感接触史的健康成年人的血浆来探索潜在的交叉反应性，因为这将更好地表明某些病毒可能导致人畜共患病感染甚至大流行的可能性。

根据抗原图谱， 共21种具有不同的HA亚型或广泛的抗原多样性的swIAV分离株进行微量中和测试。结果显示，最近接受过疫苗接种的大多数健康志愿者对大多数经测试的swIAV分离株均已存在免疫力 ，但一些测试样品显示出较低的中和力，表明这些个体可能更易受某些猪流感病毒的侵害。

小编不禁想到，经过新冠疫情影响后，人们不断意识到，决定防疫措施是否完善的不是强有力型的防护，而是疏而不漏中的“漏”，任何一个环节的疏忽正是击溃所有努力的一个开始。本文中就人体血清对分离到的甲型流感病毒库的较低的免疫力现象，正是可能引发人类新的人兽共患病大流行的开端。我们也希望有更多类似的研究可以为我们的疾病发展和疫苗研究提供指导性方向。

参考文献：

1. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.07.006

2. Li, Y.,Myers, J.L., Bostick, D.L., Sullivan, C.B., Madara, J., Linderman, S.L., Liu,Q., Carter, D.M., Wrammert, J., Esposito, S., et al. (2013). Immune historyshapes specificity of pandemic H1N1 influenza antibody responses. J. Exp. Med.210, 1493–1500. 阅读原文