现在戒烟还不晚!科学家首次发现戒烟或可逆转(组图)

平时，奇点糕上下班途中第二害怕的就是抽烟的人（第一是北京地铁4号线），每次脑子里都会疯狂刷弹幕：吸烟显著增加肺癌风险，香烟烟雾中有60多种致癌物直接损伤DNA[1,2]，80-90%的肺癌死亡是香烟导致的[3]……

虽然大家不爱听，但对于吸烟的危害，该说的，奇点糕还是要说。

在前段时间的《自然》杂志上[4]，Wellcome Sanger研究所的研究人员对来自16名吸烟者、非吸烟者和戒烟者的632个肺支气管细胞进行了单细胞测序，发现， 尽管没有患癌症，但是与非吸烟者相比，吸烟者每10个细胞中有9个就有大量额外突变，突变数量从1000到10000个不等！这些细胞中有1/4具有至少一个驱动癌变的基因突变。




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但好消息是， 戒烟者相比持续的吸烟者，呼吸道内膜没有额外突变的健康细胞要多4倍，占细胞总数的40%。

研究人员表示，他们的研究结果表明， 吸烟的人什么时候开始戒烟都不晚，研究中有一些志愿者已经有很多年的吸烟史，已经吸了超过15000包烟，但是戒烟短短几年，就少了很多受损伤的细胞。



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这项研究是英国癌症研究挑战计划的一部分，旨在检测受损DNA的特征，方便研究人员更好地了解癌症的“驱动力”。

研究人员招募了16名志愿者，包括3名儿童，4名从未吸过烟的非吸烟者，6名有过吸烟史的戒烟者和3名有持续吸烟史的吸烟者，对他们进行了支气管组织活检和拭子样本采集。

研究人员对其中分离出的632个细胞进行了测序，检测了它们的体细胞突变，这些志愿者中，有5人被检测出有鳞状细胞癌或原位癌。

从突变负荷上来看。戒烟者和吸烟者的突变负荷与每天的吸烟时长以及吸烟量没有显著相关性。但随着年龄增加，每年每个细胞会增加约22个单碱基突变。 在戒烟者和吸烟者中，每个细胞的替换类突变平均负荷大约为2330个和5300个。虽然年龄和吸烟都会增加突变负荷，但是吸烟会让增加的突变更多更复杂。



儿童（米色）、非吸烟者（深紫）、戒烟者（绿）和吸烟者（浅紫）每个细胞的替换突变

插入和缺失突变的情况和替换突变相似，也是随着年龄的增加而增加，每个细胞每年大约增加0.7个， 吸烟者则会额外增加101个，戒烟者增加51个。研究人员还在一些志愿者的支气管上皮细胞中发现了一些复杂的染色体异常 （chromoplexy）。

从突变特征来看，志愿者们的单碱基替换突变（SBS）多是内源性突变，其中SBS-5随年龄呈线性增加，在戒烟者和吸烟者中，它的绝对数量明显更高。但是以SBS-1为代表的一些突变则是在儿童中更多，成人中较少。研究人员还发现了一种全新的突变特征（Sig-A），它的变化和SBS-5比较相似。

还有一些突变可以用来区分吸烟者和非吸烟者，比如SBS-16，它在戒烟者和吸烟者的突变中占5-15%，而在非吸烟者中不存在。这个突变特征具有独特的转录偶联损伤和修复模式，之前的研究表明，它与酒精及烟草相关的肝癌有关[5,6]，这是首次发现其与烟草相关的肺癌的关系。

最令研究人员意外的是， 在戒烟者中，有不少细胞突变负荷是接近正常范围的。在同一名志愿者中，和突变负荷高的细胞相比，这些突变负荷正常的细胞有更少的SBS-4突变，它们的突变特征和非吸烟者相似，有明显的内源性突变，如SBS-5、SBS-1和Sig-A。从系统发育上看，这些细胞显示出多克隆起源，表明它们并非源自同一祖细胞。

在儿童中，研究人员没有检测到癌症驱动突变， 非吸烟者中有4-14%的细胞具有驱动突变，吸烟者则高达25%以上！而且吸烟者的这些细胞中，有一小部分有2-3个驱动突变，与某些肺癌样本的细胞持平[7]。



从左至右依次为儿童、非吸烟者、戒烟者和吸烟者的驱动突变对比

研究人员使用模型量化了这些突变的影响。 与非吸烟者相比，吸烟者的突变率增加了2.1倍。

最后研究人员评估了吸烟对端粒的影响。端粒是细胞的“分子时钟”，细胞分裂次数越多，端粒越短，细胞寿命越短，端粒短也与包括癌症在内的一些疾病有关。

和过往的发现类似， 来自儿童志愿者的细胞的端粒明显比成人要长。在非吸烟者中，突变负荷与端粒长度之间的相关性最弱，而吸烟者的端粒长度与突变负荷有很强的反比关系，但与驱动突变的数量无关。尤其值得注意的是，与吸烟者相比，戒烟者的那些突变负荷接近正常细胞的细胞，端粒也要明显长得多。

总的来说，从这些结果中我们可以看出，在各种类型的志愿者中，儿童毫无疑问是突变负荷和驱动突变都最少的，其次是没有吸烟史的非吸烟者、过去有吸烟史的戒烟者和有持续吸烟史的吸烟者。



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这是首个详细阐述吸烟对健康肺细胞的遗传影响的研究，对于吸烟者来说，即使是健康的肺细胞，其中的突变也显著高于非吸烟者，这些细胞都是潜在的“定时炸弹”，而无论在什么时候，戒烟都算得上及时止损，不仅能够避免进一步的危险，说不定还可以“唤醒”不受吸烟影响的内膜细胞。

研究人员认为，对这个过程的深入研究可能有助于了解它们如何帮助预防癌症，甚至有可能为治疗癌症提供的新的途径。

编辑神叨叨

[1] Hecht S S. Progress and challenges in selected areas of tobacco carcinogenesis.[J]. Chemical Research in Toxicology, 2008, 21(1): 160-171.

[3] Alberg A J, Brock M V, Ford J G, et al. Epidemiology of Lung Cancer : Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2013, 143(5).

[5] Alexandrov L B, Ju Y S, Haase K, et al. Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer[J]. Science, 2016, 354(6312): 618-622.

[6] Shinde J. Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis[J]. Nature Communications, 2017, 8(1): 1-13.

[7] Martincorena I, Raine K, Gerstung M, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues[J]. Cell, 2017, 171(5): 1823-1823. 阅读原文