又传好消息!中国科学家发现治疗新冠的强效药(组图)

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虽然新冠疫情还在全球蔓延,但是最近关于新冠病毒防治的好消息也不断增多。

咱们国家的科学家已经将多款疫苗推进到临床2期阶段,最近国内外团队陆续发布的临床前和临床数据,也让我们看到了疫苗研发成功的希望。

近日,北京大学又传来好消息。

北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮团队,联合北京佑安医院金荣华团队、军事医学研究院微生物流行病研究所秦成峰团队,以及中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队, 利用高通量单细胞测序技术,从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体[1]。

其中编号为BD-368-2的中和抗体表现突出,在体外 对新冠病毒的半抑制浓度(IC50)达到惊人的15ng/mL(100pM)。

更重要的是,研究团队还在秦川教授团队研发的hACE2转基因小鼠模型上验证了BD-368-2的效果。总的来看,效果非常亮眼, BD-368-2的治疗使小鼠的新冠病毒载量大幅下降;而且,BD-368-2还可以完全抑制新冠病毒感染小鼠。

这个临床前的研究结果表明,BD-368-2这个中和抗体,可能有不错的治疗效果和预防效果。目前,研究人员 正在积极推进临床试验,用于临床研究的药物正在生产中。

这项重要的研究成果近日刊登在顶级期刊《细胞》上,曹云龙、粟斌、郭向华、孙文洁、邓永强、鲍琳琳、朱秦毓为论文的共同第一作者。




关于新冠病毒的知识,想必不需要再在这篇文章中写一遍了。如果你们还想回顾一下关于新冠病毒的一切,看完这篇文章之后可以回到文章开头,去看看我们创建的“新冠专辑”。

一般来说,防治流行性传染病的三板斧是 社交隔离、疫苗和特效药。社交隔离的成效大家都有目共睹,由于新冠病毒是一个新病毒,疫苗和特效药的研发相对滞后,不过目前都已经取得一些进展。

对于新冠肺炎的治疗,临床上已经发现了一些有一定效果的疗法,例如某些小分子药物和血浆治疗。目前用于新冠肺炎治疗的小分子药物基本都是老药,针对性不强,因此治疗效果有限。

至于血浆治疗从一开始就被寄予厚望,因为从理论上讲,新冠肺炎康复期患者血浆中有对抗新冠病毒的“特效药”——中和抗体。前不久,深圳市第三人民医院张政团队和清华大学张林琦团队,就 从新冠患者血浆中分离到高效抗新冠病毒的抗体[2]。

不过这种疗法安全性和可持续性存在问题,难以大范围使用。



▲新冠病毒(图源:NIAID-RML)

康复者血浆疗法虽然难以推广,但是如果能 从患者血浆中分离到生产中和抗体的B细胞,然后规模化生产相应的中和抗体,无疑是一条不错的路子。

实际上,目前已经有很多研究表明,靶向病毒表面抗原的单抗对HIV、埃博拉和MERS等传染病有治疗和预防作用[3-5]。它们在患者中的安全性和有效性已在多项临床试验中得到证实[6,7]。

虽然中和抗体有很多优势,但是 从人类记忆B细胞中筛选强效中和抗体往往是一个缓慢而费力的过程,这显然不能满足防治新冠疫情的迫切需求,因此亟需一种快速、高效的方法来筛选新冠病毒的中和性抗体。



▲研究思路

由于B细胞在应对病原物的时候存在海量的VDJ重组和超突变,导致患者体内存在各种各样的不同B细胞,因此想要找到合适的中和抗体, 最好是一个B细胞一个B细胞地分析[8]。

研究人员首先从北京佑安医院康复者体内采集外周血单核细胞(PBMCs),并分离出B细胞。为了富集与新冠病毒RBD结合的B细胞,研究人员又做了一遍筛选,最终得到想要的B细胞。

接下来就是给不同的B细胞做高通量单细胞RNA和VDJ测序。最终,研究人员 从60位康复期病人身上筛选出8558种病毒蛋白结合抗体序列。



▲研究流程

为了提高筛选高效中和抗体的效率,研究人员开发了一套标准,排除掉了结合效率低的抗体,最终有169个单抗基因型胜出。研究人员在HEK293细胞中表达了这个169个单抗。

经过多步检测之后,筛选到7个中和抗体能有效中和表达新冠病毒RBD的伪病毒(IC50低于0.05μg/mL)。其中效果最好的是BD-368-2,IC50达到了惊人的1.2ng/mL(8pM)。

随后, 研究人员在军事医学研究院P3实验室拿新冠病毒做研究,BD-368-2的IC50仍旧能保持在15ng/mL(100pM)的水平。

这些研究数据表明, 通过给抗原结合B细胞做高通量单细胞测序,可以从康复期患者体内找到高效力的中和抗体。



▲BD-368-2的中和效果

虽然BD-368-2在体外展现出强大的中和效果,但是它在体内的效果究竟如何还不好说。巧的是,中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队已经研发出hACE2转基因小鼠模型[9],刚好可以用来检验BD-368-2的效果。

总的来看,无论是在感染新冠病毒两小时之后,给小鼠注射BD-368-2(20mg/kg),还是从在新冠病毒感染前24小时腹腔注射BD-368-2(20mg/kg),都 可使病毒载量大幅下降,且小鼠的体重变化较小。在感染前就给小鼠注射BD-368-2,甚至能完全抑制新冠病毒感染小鼠。

一言以蔽之, BD-368-2在小鼠体内表现出较高的治疗和预防作用。



▲小鼠实验数据

随后,研究人员又利用冷冻电镜分析了新冠病毒S蛋白三聚体与中和抗体的高分辨率三维结构密度图。数据显示, 抗原上的中和抗体表位与ACE2的结合位点相重合。这也解释了BD-368-2强效中和作用的机制。

从北京大学发布的官方信息来看[10],研究人员正积极推进临床实验,他们对成药充满信心,谢晓亮还表示: “假使疫情冬天反复,我们的中和抗体届时可能已经问世”。

目前用于临床研究的药物也正在生产中,预计七月完成,相关临床研究在澳大利亚等国家进行 [10]。

期待好消息。

编辑神叨叨

[1].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30620-6

[2].Ju B, Zhang Q, Ge X, et al. Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection[J]. BioRxiv, 2020.

[3].Scheid J F, Mouquet H, Feldhahn N, et al. Broad diversity of neutralizing antibodies isolated from memory B cells in HIV-infected individuals[J]. Nature, 2009, 458(7238): 636-640.

[4].Corti D, Misasi J, Mulangu S, et al. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody[J]. Science, 2016, 351(6279): 1339-1342.

[5].Wang L, Shi W, Chappell J D, et al. Importance of neutralizing monoclonal antibodies targeting multiple antigenic sites on the Middle East respiratory syndrome coronavirus spike glycoprotein to avoid neutralization escape[J]. Journal of virology, 2018, 92(10): e02002-17.

[6].Xu J, Jia W, Wang P, et al. Antibodies and vaccines against Middle East respiratory syndrome coronavirus[J]. Emerging microbes & infections, 2019, 8(1): 841-856.

[7].Caskey M, Schoofs T, Gruell H, et al. Antibody 10-1074 suppresses viremia in HIV-1-infected individuals[J]. Nature medicine, 2017, 23(2): 185.

[8].Bassing C H, Swat W, Alt F W. The mechanism and regulation of chromosomal V (D) J recombination. Cell 109[J]. S45–S55, 2002.

[9].Bao L, Deng W, Huang B, et al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice[J]. Nature, 2020.

[10].https://mp.weixin.qq.com/s/XuyUnEhngWV2JHHhO_cSOg 阅读原文

文章来源: 留园 查看原文
https://www.6parknews.com/newspark/view.php?app=news&act=view&nid=418453
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