病人赞助200万$给医生做试验 意外创下世界纪录(图)

图片来源：MOLLY FERGUSON/STAT

早在2018年，日本京都大学的科学家宣布，他们将重编程的干细胞植入了帕金森病患者的大脑中。在这项实验中，研究者使用了身体其他组织，比如从皮肤获得的细胞，经过脱分化变成了胚胎状态的干细胞，再经过诱导分化，获得了能够产生多巴胺的神经元。

随后，在京都大学医学部附属医院，神经外科医生Takayuki Kikuchi将240万个多巴胺前体细胞移植到了一名50多岁的患者大脑中，一共有12个和多巴胺活动有关的区域都移植进了细胞。这种前体细胞曾在猴子模型中经过测试，结果显示其能有效地改善猴子的帕金森病症状。

当时，Takayuki执行的手术很成功，病人没有产生严重的副作用，症状也有所改善。在外界看来，Takayuki的团队完成了世界上首个往帕金森病人大脑植入iPSC改造细胞的手术。不过，随着前几日NEJM公开的一项研究，这一世界记录可能要被往前至少推一年左右，并且首个执行手术的团队也不是来自日本，而是美国。

先行一步的美国

让我们把时间往前拨回2017年夏末的一个夜晚，在美国波士顿和纽约曼哈顿之间，正在悄悄上演一场紧急的细胞转运。在波士顿的Dana-Farber细胞生产公司，一位病人自体皮肤细胞改造获得的多巴胺前体细胞已经生长完成，执行此趟运输的医生经历6小时的工作，将可用的改造细胞装进了4℃冷藏箱中，并登上了前往私人机场的救护车。

不过，当值司机却因为迷路导致后续的运送时间延迟了，在迟到了两小时后，冷藏箱终于被运送到了纽约的威尔康奈尔医学中心，随行的干细胞生物学家Kwang-Soo Kim打开了冷藏箱盖。遗憾的是，呈现在大家眼前的只是一堆看起来失活的细胞团块，这些细胞已经达不到手术使用的标准。不过，这并不代表这项实验失败了，因为这次转运工作只是为后续手术开展的一次预演。



由皮肤细胞获得的iPSC（左），利用iPSC获得的多巴胺前体细胞（右），能展现出神经细胞特性。图片来源：MCLEAN HOSPITAL

一个月后，新的一批细胞成熟后，正式手术开始了。随行医生又重复了上一次的步骤，这一次没有任何失误，当冷藏箱到达威尔康奈尔医学中心后，医生用特殊的注射器将细胞取出，运送到了手术室。在那里，神经外科医生和病人都正在等待将这批细胞移植到帕金森患者大脑内。

相比于2018年日本那项为人熟知的实验，美国的这项实验可以说是悄无声息地开展的。几乎没有人知道，科学界早在2017年就将以iPSC为基础获得的多巴胺前体细胞移植到了帕金森患者大脑中。并且在日本的实验轰动一时的时候，美国也没有科学家站出来表示自己早已经完成了此项研究。

而这次手术还有一个非常特殊之处：这位帕金森患者，既是接受这项手术和全新疗法的病人，也是曾捐赠了200万美元给整项实验的赞助者。George Lopez大约在10年前确诊患有帕金森病，他一开始选择了坦然接受，并接受服用常规治疗帕金森的药物，例如卡比多巴-左旋多巴片，这种药物能让大脑恢复一定量的多巴胺水平。不过，药物作用并没有维持很久。Lopez身体颤抖现象加剧，走路能力也开始下降。



George Lopez曾给整项实验资助了200万美元。图片来源：STAT NEWS

2013年，Lopez知道自己的身体状况已经进入崩坏的时刻，他给Kwang-Soo Kim发送了邮件表示自己能资助帕金森病的干细胞疗法研发。Kim本身就是在干细胞学界非常著名的科学家，他在山中伸弥创建出iPSC技术后曾一度认为，用病毒导入4种山中伸弥因子会带来不可预料的后果，也因此尝试用大肠杆菌来进行替代，不过效率一直不高，Kim的科研进展一度一筹莫展。正当Kim遇到了科研死胡同时，他收到了Lopez的邮件。当时许多科学家已经验证出山中伸弥的方法不会引起细胞突变，因此他最终决定接受Kim的提议。

Kim获得了资助资金后，扩大了实验室研究规模，并开始专注于研究通过iPSC治疗帕金森病，这也是紧急转运细胞那一幕出现的缘由。待技术成熟后，Lopez分别于2017年9月在左脑，以及2018年3月在右脑移植了iPSC改造的多巴胺前体细胞。

无副作用，有治疗效果

如今，近3年过去，Kim将这项手术的前因后果都公布在了《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。论文首先介绍了移植手术前，Kim在小鼠中进行的安全性测试。借助iPSC技术，由Lopez自体细胞获得的多巴胺前体细胞在人源化小鼠大脑中生长良好，并且也没有副作用。这也给后续实验奠定了安全性基础。Kim大约在2016年前都在测试干细胞的安全性，注射测试用的小鼠也有上百只。

F-DOPA是帕金森病诊断中应用最多的显像剂，在帕金森病早期就能观察到基底神经节摄取F-DOPA的量明显低于正常组织。而Lopez在首次移植3个月后，基底神经节摄取F-DOPA仍处于下降的趋势，但在左右脑分别执行移植手术后的一年半和两年后，F-DOPA的摄取量就呈现出上升的趋势，并且右脑的活性增长更明显，越靠近植入区域，效果越显著。（见下图）



在首次手术两年后，Lopez没有感受到任何副作用。用于评估帕金森病人运动障碍的评分系统MDS-UPDRS也显示出改善的迹象。通常评分的分数越低代表生存质量越高，在停止帕金森药物治疗的情况下，最开始MDS-UPDRS的分数有43，而在第一次移植后的两年后，Lopez测评分数下降到33。即使伴随药物治疗条件下，Lopez一开始分数也有38，移植两年后分数下降到29。这说明，Lopez的生存质量在不断提高。



NEJM的研究公布了这两组基本数据，根据现有的数据可以肯定的是，利用iPSC技术治疗帕金森病没有副作用，并且在改善疾病方面，可能是有积极效果的。为什么说是可能呢？因为，这项试验的对象就只有Lopez一人，并没有对照组，因此从严谨角度来说，还无法下绝对的结论。Kim也在论文最后表示，将招募更多遗传背景的人参与到这项试验中，并要更长期地观察病人生存状态。

值得一提的是，不只是Kim在Lopez的建议下加入了这项革命性的试验。2014年，马萨诸塞州综合医院的神经外科手术医生Jeffrey Schweitzer，也在Lopez的介绍下加入了试验计划。而Schweitzer又后续引荐了加利福尼亚大学圣迭戈分校的神经外科医生Bob Carter，至此整个从实验室到手术室的团队也构建成立。

利用Lopez的资金，整个团队在2017年1月通过了FDA的审批，FDA也给这项只有一个病人的特殊手术开启了绿灯审批。于是，世界上首例iPSC治疗帕金森病的手术在当年夏末正式完成。Lopez曾表示自己想要成为“第一个做这种手术的病人”。Lopez第一次遇见Kim时曾说过：“即使手术对自己没有用，我们的结果可能也将帮助其他帕金森病人。”现在看来，Lopez也从手术中受益了。

不过，试验公布后也在医学界引起了巨大学术伦理风波。因为，当资助者成为试验对象时，医生将可能尽可能考虑对该病人有益的方案，而不是对整个科学领域上的好处。关键的是，一名病人的试验也完全称不上临床试验，看起来更像一场花大价钱购买的个性化治疗。后续的结果会如何，可能还需要更多个4年才能知道了。

STAT NEWS搜集了更多科学界的声音，可登入下方链接参考：

https://www.statnews.com/2020/05/14/ethics-questions-swirl-around-historic-parkinsons-experiment/ 阅读原文